手足口病模型

一、手足口病病原特征与建模挑战

1. 核心病原体

• EV71：嗜神经性最强，易引发脑炎、肺水肿（重症主因）。
• CA16：与EV71共流行，但神经系统并发症较少。
• CVB组（CVB1/CVB2）：散发流行，可致心肌炎、脑炎。
• 其他：CA6、CA10等新兴病原体（资料未覆盖）。

2. 建模核心难点

• 种属屏障：人类肠道病毒难以直接感染常规动物。
• 神经系统症状模拟：神经源性肺水肿（NPE）是EV71主要死因，但动物模型难以复现。
• 年龄依赖性：婴幼儿易感性高，需幼龄动物（如<7日龄乳鼠）。

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二、主要动物模型分类及构建方法

小鼠模型（最广泛应用）

1. 乳鼠模型
   • 构建：

• 1-7日龄乳鼠腹腔/鼻腔接种EV71或CA16临床株或适应株。
• 典型症状：后肢麻痹、震颤、体重下降（图1）。
  • 适应株改造：
• EV71/MP4株（鼠脑连续传代）延长敏感期至14日龄，诱导神经病变。
• 缺陷：适应株关键氨基酸突变（如VP1-145G→E），改变毒力特性。

1. 免疫缺陷鼠模型
   • AG129小鼠（IFN-α/β/γ受体缺陷）：

• 支持EV71临床株感染，但无法模拟NPE。
  • 应用：抗病毒药物筛选（如单抗治疗CA16感染存活率100%）。

1. 转基因小鼠模型
   • hSCARB2受体小鼠（人源清道夫受体B2）：

• 支持EV71直接感染，无需病毒适应。
• 局限：遗传稳定性不足，且仍缺失NPE病理。

仓鼠模型（新兴选择）

• 叙利亚仓鼠：
  • 腹腔/鼻腔接种CVB1后出现类HFMD症状（皮疹、神经系统异常）。
  • 优势：成本低于NHP，呼吸道感染途径更贴近人类。

多病原共感染模型

• EV71+CA16双感染模型：
  • 乳鼠接种，研究交叉免疫及协同致病。
  • 揭示CA16可能增强EV71神经毒性。

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三、模型评价体系与验证指标

1. 临床评分标准

症状	评分	对应人类疾病特征
活动减少/竖毛	1分	前驱期不适
后肢无力/震颤	2分	神经系统受累
单侧/双侧麻痹	3分	脑脊髓炎
死亡	4分	重症NPE或多器官衰竭

 

2. 核心实验室指标

• 病毒学：血清/组织病毒载量（RT-PCR）、中和抗体滴度。
• 病理学：
  • 神经元坏死（脑干、脊髓）。
  • 肌肉炎症（早期复制位点）。
• 免疫应答：Th1/Th2细胞因子失衡（如IL-6↑、IFN-γ↓）。