小鼠感染模型

一、小鼠感染模型的定义与核心价值

小鼠感染模型指通过人工干预使实验小鼠感染特定病原体（病毒/细菌/寄生虫），用于模拟人类疾病机制、免疫反应及药物评价的实验系统。其核心价值在于：

1. 物种相似性：小鼠与人类共享80%以上基因和哺乳动物生理特征，能模拟多种人类疾病病理过程。
2. 可控性：可精确控制感染剂量、途径及时间点，排除人群研究中难以控制的混杂因素（如既往感染史、免疫状态）。
3. 伦理可行性：解决人体实验限制，允许侵入性操作（如组织取样）和致病机制研究。
4. 遗传可编辑性：通过基因工程构建人源化或免疫缺陷模型，突破物种屏障（如新冠病毒需表达hACE2受体）。

典型应用领域：病原体致病机制研究、免疫应答解析、抗感染药物筛选、疫苗效力评价。

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二、常见感染模型类型与技术演进

(1) 按病原体分类

类型	代表病原体	建模特点
病毒模型	SARS-CoV-2、流感病毒、登革病毒(DENV)	需克服受体限制（如hACE2转基因）
细菌模型	金黄色pu萄球菌、肺炎链球菌，结核fen枝杆菌	局部感染（皮肤/肺）或全身感染（腹腔注射）
寄生虫模型	脑炎球虫、螺旋体	自然感染或免疫抑制诱导

 

(2) 按遗传修饰分类

• 天然易感模型：如BALB/c小鼠对呼吸道合胞病毒(RSV)易感，C57BL/6对幽门螺杆菌易感。
• 基因工程模型：
  • 转基因：hACE2小鼠（COVID-19）、乙肝病毒转基因鼠。
  • 基因敲除：I型干扰素受体缺陷鼠（A129/AG129）用于黄病毒研究。
  • 人源化模型：移植人肝细胞或免疫细胞（如HIV研究）。
• 基因多样性模型：协作交叉(CC)小鼠群，模拟人群遗传异质性。

技术演进趋势：CRISPR/Cas9技术实现时空特异性基因编辑；类器官-小鼠嵌合模型提升体外-体内转化效率。

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三、模型构建的关键步骤与影响因素

(1) 标准化流程

1. 品系选择：
   • 免疫功能正常品系（C57BL/6用于细菌性脓胸）。
   • 免疫缺陷品系（NPG鼠用于HIV人源化模型）。
2. 感染途径：
   • 呼吸道：鼻腔滴注/气溶胶吸入（流感病毒）。
   • 消化道：口服灌服（幽门螺杆菌）。
   • 神经系统：颅内注射（绕过血脑屏障）。
   • 全身性：腹腔/静脉注射（脓毒症模型）。
3. 剂量与时间：高浓度多次攻击提高Hp定植率；剂量依赖性发病（乙脑病毒）。
4. 环境控制：SPF级饲养避免交叉感染，稳定温湿度。

(2) 验证指标

• 感染成功标志：病毒载量(PCR)、病理损伤（如肺炎症浸润）、免疫标志物（细胞因子水平）。
• 临床相关性：症状匹配度（如COVID-19小鼠的肺纤维化）。

失败常见原因：受体不匹配（原始SARS-CoV-2不感染野生鼠）；微生物群落干扰（人鼠菌群差异）。

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四、在药物与疫苗研发中的核心应用案例

(1) 抗感染药物评价

• 抗菌肽开发：新型抗菌肽在肺炎链球菌感染BALB/c模型中提高存活率60%。
• 抗病毒药物：瑞德西韦抑制SARS-CoV-2在转基因小鼠肺内复制。
• 免疫调节剂：miR-27a antagomir通过调控自噬增强结核fen枝杆菌清除。

(2) 疫苗效力验证

• 流感疫苗：BALB/c小鼠攻毒后中和抗体提升8倍，病毒载量显著降低。
• 乙脑疫苗：A129免疫缺陷模型实现安全有效的疫苗毒株评价。
• 口蹄疫疫苗：干扰素受体缺失小鼠模型填补小动物模型空白。

(3) 治疗机制研究

• HIV治疗：人源化小鼠证明HAART疗法降低整合前病毒DNA水平。
• 慢性感染：庆大霉素局部给药可减少绿脓杆菌脓肿，但无法完全清除。