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- 嘌呤霉素诱导微小病变型肾病模型
- 上海
- 2026年01月08日
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上海达为科生物科技有限公司
- 服务名称：
嘌呤霉素诱导微小病变型肾病模型
一、模型机制与病理基础
核心作用原理
- 足细胞靶向损伤
- 嘌呤霉素氨基核苷（PAN）特异性损伤肾小球脏层上皮细胞（足细胞），导致足突广泛融合（电镜特征），破坏肾小球滤过屏障。
- 分子机制：
- 激活氧化应激通路，促进自由基产生；
- 上调TRPC6通道表达→打破促凋亡/抗凋亡蛋白平衡→足细胞凋亡；
- 抑制足细胞裂孔隔膜蛋白（nephrin、podocin）表达。
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病理进程动态变化
阶段 时间点 病理特征 急性期 注射后2-5天 足突融合（电镜），尿蛋白↑ 高峰期 第8-13天 大量蛋白尿（>50 mg/24h）、低白蛋白血症、高胆固醇血症、全身水肿 恢复期 第15-28天 自限性恢复（单次注射模型），尿蛋白逐渐消退 慢性转化期 >4周（多次注射） 进展为局灶节段性肾小球硬化（FSGS），伴肾小球硬化和间质纤维化
关键驱动因子：
- 炎症浸润：单核/巨噬细胞聚集，纤维连接蛋白↑；
- 代谢紊乱：血清LDL/胆固醇↑35%；
- 凋亡标志：TRPC6过表达→促凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值失衡。
二、动物选择与造模方法
物种与品系要求
| 参数 | 标准化要求 | 依据 |
|---|---|---|
| 先选物种 | 大鼠（雄性） | 足细胞敏感性高，病理与人类MCD高度相似 |
| 推荐品系 | SD大鼠 > Wistar大鼠 | SD品系造模成功率＞90%，组间差异小 |
| 体重/年龄 | 100-250 g（性成熟期，3-8周龄） | 避免幼鼠（代谢未稳）或老龄鼠（自发肾病干扰） |
| 性别 | 雄性优先 | 雌激素可能减缓蛋白尿进展 |
造模方法分类
| 方法类型 | 操作要点 | 病理特点 |
|---|---|---|
| 单次注射（急性模型） | 尾静脉缓慢注射PAN（5分钟以上），剂量150 mg/kg（或130-150 mg/100g） | 第8天蛋白尿达峰，15天后自愈 |
| 多次注射（慢性模型） | 皮下注射15 mg/kg/d × 8-12天 | 4周后进展为FSGS |
| 替代途径 | 腹腔注射（125 mg/kg，单次）或颈静脉注射 | 腹腔注射死亡率较高 |
关键优化步骤：
- 麻醉与固定：戊ba比妥钠（30 mg/kg）腹腔麻醉，避免注射挣扎漏液；
- 禁食管理：注射前禁食8小时（不禁水），提高代谢稳定性；
- 剂量控制：PAN浓度0.5%（w/v），现配现用。
三、模型评估体系
核心评价指标与检测方法
| 评价维度 | 检测指标 | 方法 | 阳性标准 |
|---|---|---|---|
| 功能学 | 24h尿蛋白定量 | 生化分析 | ＞50 mg/24h（高峰期） |
| 血清白蛋白 | ELISA | ↓＞40% vs 对照组 | |
| 血清胆固醇 | 生化分析 | ↑＞30% | |
| 组织病理学 | 足突融合率 | 透射电镜 | 广泛融合（＞80%足细胞） |
| 肾小球硬化指数 | PAS染色 | 慢性模型＞30% | |
| 分子标志物 | TRPC6蛋白表达 | Western blot | ↑＞2倍（第5-8天） |
| Nephrin/podocin mRNA | qPCR | ↓＞50% | |
| 炎症指标 | 单核细胞浸润密度 | CD68免疫组化 | 间质浸润↑＞40% |
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文献和实验肺纤维化模型简介： 博莱霉素是具有多种抗肿瘤作用的多组分复合抗生素，其毒副作用之一是引起肺纤维化。由于病理组织学改变与人类肺纤维化最为接近，故被广泛用于诱导肺纤维化模型。 气管内给药是最为常用的给药途径，方法是是BLM进入动物气管后立即通过直立旋转等手段，使药物均匀分布于肺组织，导致肺部病变发生PF。气管给药可以是一次性的，也可以是重复多次的。其中使药物进入动物气管内有三种方法：1.直接支气管插管，然后滴入BLM。2.麻醉动物动物，手术剖开颈部
、Kupffer 细胞等多种因素相关。目前临床上的药物普遍存在毒副作用较大、价格昂贵等问题，而被证实的有效且无副作用治疗方法仅有适当的渐进性减肥运动这一项。 因此探索新型无毒副作用药物对其 NASH 临床治疗具有重要意义，而可靠的动物模型对探索 NASH 的发病机制及防治发挥着关键性作用。 目前国内外的NASH模型主要包括3类： ① 营养失调性脂肪肝动物模型，它包括了高脂饮食脂肪肝动物模型、高糖饮食脂肪肝动物模型和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）脂肪肝动物模型。 ② 复合因素诱导的 NASH 模型，主要是以高脂
非酒精性脂肪肝（NAFLD）包含了一系列的疾病发展阶段，从一般脂肪变性进展到脂肪变性与炎症并发的非酒精性脂肪肝炎（NASH），随后进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。大多数肥胖的成年人有脂肪肝型态，他们的患病率达到 30% 以上，因此，NAFLD 的患病率会随着肥胖率的升高而升高。 为研究 NAFLD 的发病机制并找出治疗方法，建立动物模型是至关重要的一步。科研人员大多利用高脂饲料诱导大鼠建立 NAFLD 模型，但近几年建立的 NAFLD 动物模型所采用的高脂饲料配方、建模周期均不一致，在研
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