阿尔兹海默症动物模型

阿尔兹海默症动物模型动物的选择

目前，用于制备AＤ模型的动物包括黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫、斑马鱼、小鼠、大鼠、犬、恒河猴和黑猩猩等。

阿尔兹海默症动物模型造模方法

由于阿尔茨海默病发病机制尚不明确，学者围绕ＡＤ患者临床表现出的衰老特征和该疾病的病理特征来进行合理推测并提出了众多发病假说，ＡＤ模型的构建思路即是以各种假说为依据的。目前尚未真正模拟出与ＡＤ患者所病理特征相符的模型，一方面，阿尔茨海默病的病理特征呈现出多样性特点；另一方面，动物和人类在生理上相似度虽然很高，但二者之间仍存在着一些差异。此外，动物模型设计的充分性、合理性会极大程度的影响受试药物效应的可靠性，进而影响将科学研究成果应用于临床。因此，选择合适的实验动物模型是解决这一难题的前提条件。目前，可用的ＡＤ动物模型包括：自然动物模型、人工干预动物模型、转基因动物模型。

1自然动物模型

1.1 自然衰老模型

该模型不需要干预因素，可自发形成，模型动物的老化症状与ＡＤ患者相似。但此类动物不会自发地形成ＡD典型的病理特征（如淀粉样蛋白沉积），可以用于开展生理性老化与ＡＤ之间关系的相关研究。常用的衰老动物为小鼠和大鼠，小鼠衰老期在12～24月龄，大鼠衰老期在21～32月龄。但是，由于造模周期较为漫长，受试动物很可能会在衰老过程中变生其他疾病或死亡，导致动物个体之间差异性增大或组内动物数量减少，最终导致实验失败。

1.2快速衰老模型

此模型最早由日本京都大学Ｔａｋｅｄａ 等培育出来，并将其命名为快速老化小鼠（ sｅｎｅｓｃｅｎｃｅ⁃ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｍｏｕｓｅ， ＳＡＭ） ， 包括快速衰老系Ｐ系（ＳＡＭＰ）和正常衰老系Ｒ系（SＡＭＲ）。Ｐ系小鼠的衰老进程明显加快，可作为研究衰老相关机制实验的受试动物。Ｒ系保留了动物的正常衰老特性，可作为Ｐ系实验动物的对照样本。ＳＡＭＰ系小鼠可表现出 ＡＤ有的Ａβ 聚集、tau蛋白异常过度磷酸化、神经元丢失等病理改变 。ＳＡＭＰ系当中的ＳＡＭＰ８小鼠由于老化迅速和ＡD病理特征性改变发生早的特点，受到很多研究者的青睐，是较为理想的动物模型。

2人工干预模型

2.1物理干预模型

（１）胆jian能损伤模型

胆jian能损伤假说认为，ＡＤ 痴呆的严重程度与胆jian能神经元丧失的程度呈正相关性。并且认知功能的正常与否依赖于足够的胆jian能神经传递，乙酰胆jian作为重要的神经递质之一，其在脑内神经元含量的减少，会引起认知和记忆能力的下降。一方面，在ＡＤ患者大脑中存在着广泛的神经元和突触缺陷，其中基底前脑神经元的退化在很大程度上影响了神经递质传递的有效性，从而导致ＡＤ认知能力的下降。另一方面，乙酰胆jian脂酶活性增强，加速乙酰胆jian的分解，并且胆jian乙酰转移酶活性降低导致乙酰胆jian合成减少，更加剧了乙酰胆jian的匮乏程度，导致神经元之间的传递障碍，最终发展为ＡＤ。

本方法通过手术损伤海马伞的方法，造成动物胆jian能系统损坏、动物空间定向困难和记忆缺陷，进而制备胆jian能损伤模型。（２）颈总动脉结扎模型研究表明，老年人脑血流量减少、血流减慢，脑部神经元长期处于慢性缺血缺氧状态，随时间延长，出现认知记忆障碍等ＡＤ 病理特征表现。通过结扎受试动物颈总动脉来建立ＡＤ模型，包括单侧颈总动脉结扎法、双侧颈总动脉结扎法，另有一侧颈总动脉闭塞一侧颈总动脉的狭窄法、双侧颈总动脉狭窄法、不对称双侧颈动脉狭窄法。此模型通过结扎颈总动脉使脑组织处于缺血状态，随后出现空间学习记忆障碍。