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云舟生物科技(广州)股份有限公司
我们可以提供基因药物研发管线全阶段所需的技术服务,包括载体设计、载体制备生产以及质量控制方法开发转移等需求。
云舟生物科技(广州)股份有限公司(以下简称“云舟生物”)是一家为GMP级别的基因治疗载体领域提供全方位CDMO服务的企业。我们可以提供基因药物研发管线全阶段所需的技术服务,包括载体设计、载体制备生产以及质量控制方法开发转移等需求。我们已为成千上万的客户提供定制化服务,无论是为早期研发阶段的客户提供研究级别的载体,或是为临床前阶段的客户提供GMP-like载体,以及为已进入临床阶段的客户提供完全符合GMP要求的载体,都有着极其丰富的经验。
我们的CDMO服务包括:
我们可以为不同类型的基因治疗载体提供GMP生产工艺流程的开发及优化,载体类型包括质粒DNA、腺相关病毒、慢病毒以及其他病毒。
基因治疗药物GMP制备平台建立的首要步骤即是要开发一项能最终满足临床要求的生产工艺。云舟生物的专业团队在开发优化GMP级别的基因治疗载体生产工艺上有着非常丰富的经验。我们在工艺开发设计上会综合考虑多种参数:包括载体的生物学特性、质量及安全性要求、产量及规模化需求、意向市场涉及的法律法规要求以及客户的项目预算及时间周期预期等。
我们的工艺开发服务项目包括:
作为载体克隆及病毒包装服务的全球领先供应商,我们的团队已在载体学及病毒学方面累积了广泛且丰富的背景知识,由此我们有能力为其在基础研究及基因治疗应用方向上提供载体设计优化的服务。我们已经为客户设计并交付了众多不同的载体,已验证有效可用,安全可接受。我们每年为全球客户设计及交付超30,000个的定制载体以及超10,000个以上的病毒,可进行体外测试或体内验证。另外,我们在BAC和YAC的重组构建上也掌握了专业技术,由此我们也可以进行非病毒载体的大型病毒基因组构建开发。利用高度复杂的文库构建技术以及NGS测试筛选,我们可以为载体设计优化提供大规模的筛选平台。
我们的优势:
载体骨架、启动子(广泛性、组织特异性、诱导性、人工合成)、ORF、连接子、蛋白标签以及shRNA和CRISPR靶点库等
组织特异性启动子/增强子筛选、衣壳蛋白进化、shRNA筛选、CRISPR筛选、Rep/Cap启动子优化、CAR抗体筛选等
新型病毒载体的体外构建。利用BAC和YAC重组技术构建如冠状病毒和单纯性疱疹病毒(HSV)等大型基因组病毒
我们在质粒DNA和病毒载体上游工艺开发的项目包括:
细菌、哺乳类细胞系、昆虫细胞系
发酵系统目前最大可支持100 L体积的搅拌培养
无抗生素、无血清、无动物源、化学合成等培养基
细菌、哺乳类细胞系、昆虫细胞系
Rep/Cap和辅助质粒优化、质粒DNA比例、转染试剂、感染MOI、细胞密度等
载体下游工艺开发的项目包括:
收获时间、细胞裂解方法、核酸酶处理方法等
UF/DF(超滤/渗滤)方式(切向流、中空纤维柱、深层过滤)
我们可以对基因治疗载体GMP级别生产要求的过程及QC放行分析方法进行开发及确认。
在基因治疗药物制备中,严格的质量控制要求往往极具挑战性。原因主要有两方面,第一,基因治疗载体在结构和功能上的复杂程度要比小分子化药乃至蛋白生物制剂都要高出不少。由此在鉴别和分析基因治疗药物的完整性和纯度上存在明显困难。第二,基因治疗载体生产过程涉及到复杂的生物反应,容易导入许多生物杂质,它们可来自于细胞碎片或是混杂的传染因子。这些杂质需要用多种复杂的方法来进行鉴定。综上原因,基因治疗药物需要采用众多质检分析方法来确认其有效性和安全性。对应工艺开发平台,云舟生物可以提供全范围的分析方法开发服务,可为单个定制的基因治疗载体开发优化工艺过程和放行的分析方法验证和确认。我们也可以提供药物稳定性研究服务,在不同储存和运输条件下测试载体的保质期。
我们的分析方法开发服务包括:
外观、浓度、pH值、可抽取体积、渗透压、分散性
酶切鉴定、测序、琼脂糖凝胶电泳、SDS-PAGE电泳、免疫检测
稳定性研究目的是确保原料药或制剂(DS/DP)在保质期内维持稳定的质量。我们严格地按照ICH指南来评估基因治疗载体在不同正常预设或强制降解的环境条件下(如pH,温度,光线)对其效价及安全性的影响。
我们可以使用无抗生素及无动物源培养体系的生产方式来提供不同产量规格的GMP级别质粒DNA。
可满足基因治疗药物研发管线全过程所涉及的载体设计,克隆构建以及生产需求。基于我们革命性的载体在线设计平台和丰富的构建经验,从科学研究到临床药物应用的载体都可以提供优化设计的服务。在质粒DNA生产方面,对于不同下游应用方向(如新药开发研究,临床前研究,临床试验以及商品化生产)我们可以提供不同级别的生产服务。
我们可提供以下不同级别的质粒DNA:
研究级别质粒适用于基础研究及药物发现研究。此级别质粒在标准的实验室环境下生产,通过严谨的质量控制流程确保客户获得高质量的质粒DNA,以符合各类下游研究的应用。
GMP-like质粒适用于临床前研究阶段,如在动物体内测试药物安全性和代谢的研究。此级别质粒基本按GMP指南关键要求进行生产,生产工艺和质量标准要求均相当,也是在独立受控的生产设施单元内生产,生产过程信息有详细规范的记录,确保可追溯。GMP-like级别可看作是小规模GMP产品的模拟生产,由此价格相较GMP更低,周期也更短。在适当情况下,GMP-like质粒可以在无抗生素、无动物源、无RNA酶的培养体系下进行生产和纯化。每批产品放行都会提供COA,TSE/BSE声明如需亦可提供。
GMP级别质粒制备要求在已经验证符合GMP要求的生产车间内进行生产。整个生产过程严格按全方位的质量保证体系来管控执行。通过全面的过程及批放行检测来确保质粒DNA可以达到乃至超出应符合的质量及安全性要求。产品放行时,我们会提供完整记录生产流程的批放行记录。其他特定记录如需亦可提供。
GMP-like质粒/GMP级别质粒按以下检测项目质控放行。
外观、浓度、pH值、可抽取体积、渗透压、分散性
酶切鉴定、测序
稳定性研究按ICH指南要求执行。通过强制降解实验来预测光照,温度和pH值等因素对质粒DNA稳定性及纯度、有效性的影响。
我们可使用自有的平台技术来生产GMP级别的腺相关病毒及慢病毒。其他常用类型的病毒我们也具有成熟的生产经验,如腺病毒、莫洛尼氏鼠白血病逆转录病毒(MMLV)、单纯性疱疹病毒(HSV)、水泡性口炎病毒(VSV)等。
云舟生物在多种病毒的生产上都有着丰富的专业经验。我们可以为基因治疗药物研发管线需求提供全方位的服务,可以按不同规模和质控需求来进行定制式设计。目前,我们已建立了经验证的大规模GMP级别腺相关病毒(AAV)和慢病毒生产平台。我们还具备在腺病毒、MMLV、单纯性疱疹病毒(HSV)、以及水疱性口炎病毒(VSV)等病毒载体的生产经验。我们可以根据不同的下游应用如新药开发、临床前研究、临床试验和商品化生产等提供不同等级的病毒载体。
我们可提供以下不同级别的病毒:
研究级别病毒适用于基础研究及药物发现研究。此级别病毒在常规的细胞洁净车间内生产,通过严谨的质量控制流程确保客户获得高质量的病毒,以符合各类下游研究的应用。
GMP-like病毒适用于临床前研究阶段,如在动物体内测试药物安全性和代谢的研究。此级别病毒基本按GMP指南关键要求进行生产,生产过程信息有详细规范的记录,确保可追溯。GMP-like级别可看作是小规模GMP产品的模拟生产,由此价格相较GMP更低,周期也更短。每批产品放行都会提供COA,TSE/BSE声明如需亦可提供。
GMP级别病毒制备要求在已经验证符合GMP要求的生产车间内进行生产。整个生产过程严格按全方位的质量保证体系来管控执行。通过全面的过程及批放行检测来确保质粒DNA可以达到乃至超出应符合的质量及安全性要求。在产品放行时,会提供一份 COA 和一份完整记录生产过程的批放行报告。
目前我们已开发有HEK293细胞病毒包装的贴壁培养体系(细胞工厂或生物反应器)和悬浮培养体系(200 L规模一次性生物反应器)。我们同时也提供使用悬浮Sf9昆虫细胞的AAV包装服务。每批次AAV产量最高可达1017 GC。
目前我们可在HEK293细胞中进行二代或三代慢病毒包装、并可使用VSV-G蛋白或者其它膜蛋白包被。我们已开发贴壁培养体系(细胞工厂或生物反应器)和悬浮培养体系(200 L规模一次性生物反应器)。每批次慢病毒产量最高可达1012 TU。
我们可提供基于细菌、哺乳类细胞及昆虫细胞的细胞主库及工作库的构建服务,建库细胞可来源于云舟生物内部确认的细胞系或是客户提供的特定细胞系。
我们可为药物成品及原料提供自动无菌灌装服务。单瓶灌装体积范围为0.5~2 ml,单日灌装总量大于3,000瓶。
我们可以为客户提供在药物开发过程中各关键阶段的法规事务服务。涉及内容包括:
我们可以为基因治疗载体制备提供最佳应用性的技术转移服务,转移内容主要包括物料清单、详尽的生产过程文件,以及经充分验证的分析方法。
云舟生物目前已投入使用的GMP生产设施占地>9,000平方米。我们的设施主要包括以下单元:
所有设施均遵循美国、日本、欧盟、中国以及PIC/S的GMP法规和指南进行设计及建设。可以满足临床一期/二期/三期乃至商品化生产的需求。
此外,我们当前正在建设面积>46,000平方米的第三阶段GMP设施,可用于大规模的商业化基因治疗药物生产。该场地预计2024年初投入运营。
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