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- 双特异性抗体(biospecific antibody， heteroconjugateantibody)是一类具有双功能的杂交抗体分子，具有两个不同的抗原特异性结合的Fab段，能与不同的配体结合，通过特异性结合肿瘤抗原同时结合不同的效应细胞和分子，达到定向杀伤肿瘤细胞的作用。
- 武汉
- 2025年07月15日
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Atagenix
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双特异性抗体
服务简介
双特异性抗体(biospecific antibody， heteroconjugateantibody)是一类具有双功能的杂交抗体分子，具有两个不同的抗原特异性结合的Fab段，能与不同的配体结合，通过特异性结合肿瘤抗原同时结合不同的效应细胞和分子，达到定向杀伤肿瘤细胞的作用。
1.1含有Fc区的双特异性抗体
抗体的Fc结构域的生物学功能有：抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用(CDC)。双特异性抗体的制备技术手段有以下几种：
Triomabs：Triomabs通过Fv功能区分别结合肿瘤细胞及T细胞，通过Fc功能区募集表达FcR的功能细胞，如NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、粒细胞及树突状细胞等，形成复合体，刺激T细胞分泌细胞因子清除肿瘤细胞，因此Triomabs又被称为三功能抗体。Triomabs双特异性抗体技术平台由德国Fresenius和Trion Pharma公司合作开发。
Knobs-into-holes：这项技术由Genentech公司开发。具体方法是将其中一个抗体的重链CH3区366位体积较小的苏氨酸(T)突变为体积较大的酪氨酸(Y) ，形成突出的“Knobs”型结构(T366Y);同时将另一个抗体重链CH3区407位较大的酪氨酸(Y)残基突变成较小的苏氨酸(T)，形成凹陷的“holes”型结构(Y407T) ; 利用“Knobs-into-holes”结构的空间位阻效应实现两种不同抗体重链间的正确装配。突变后，产品正确装配率由野生型的57%提高至92%，能够满足规模化生产的要求。但重链CH3的这一改构方式降低了抗体结构的稳定性，为了克服这一缺点，研究者通过噬菌体展示技术进行随机突变筛选，构建了更为稳定的“3 + 1”模式Knobs-holes结构 : 即T366W突变形成突出的“Knobs”型，3个氨基酸突变(T366S，L368A和Y407V)形成凹陷的“holes”型。Knobs-holes结构设计有利于2种异源抗体重链的装配。
Crossmab: Crossmab技术的代表产品为罗氏公司的RG7221和RG7716，两者均为抗Ang-2/VEGF双特异性抗体。其结构是在“knobs-holes”结构基础上通过链交换技术，将Ang-2抗体Fab结构域中的CL与CH1互换，而VEGF抗体的Fab结构则保持不变。经过改造的Ang-2抗体轻链不易与血管内皮生长因子( VEGF)抗体的重链发生错配，同时“knobs-holes”结构可促进两条重链异源二聚化。
Ortho-Fab:该技术是Lewis等报道的一种克服轻链错配的设计策略。Lewis等通过计算机模型化并结合X晶体衍射技术对VH/VL及CH1/CL进行正交互补突变设计，从而减少轻链错配现象，将此技术结合重链异源二聚化方法，可以实现双特异性抗体在单一细胞内的高效表达。近期，静电转向技术(electrostatic steering)也被应用进行Orthogonal Fab双特异性抗体的构建。
IgG-scFv及scFv2-Fc：IgG-scFv双特异性抗体是将单链抗体(scFv)连接在正常IgG抗体分子的C末端，通过分子两端的CDR区与靶分子结合实现双功能。而scFv2-Fc分子与IgG-scFv结构类似，是将两个scFv分子分别连接在Fc功能区的两端，形成双功能区。
1.2不含Fc区的双特异性抗体
另一类双特异性抗体不含Fc区，其优点是相对分子质量小、可以在原核细胞中表达且更易穿过组织及肿瘤细胞到达靶位点 ; 缺点是由于不含抗体Fc区，不能介导相应的生物学功能且半衰期通常较短，如已上市的Blinatumomab血液半衰期只有2.11h，需要通过注射泵连续给药28d。目前，此类双特异性抗体主要有BiTE，DART，TandAbs，bi-Nanobody等。
BiTE双特异性抗体：德国Micromet公司开发的BiTE系列产品是不含Fc区结构类双特异性抗体的典型代表。BiTE是将抗CD3单链抗体(scFv)与不同抗肿瘤细胞表面抗原的单链抗体通过肽段进行连接而获得，可同时结合CD3阳性T细胞及肿瘤细胞。BiTE通过结合T细胞表面CD3，将T细胞募集至肿瘤细胞表面，从而激活T细胞进行肿瘤杀伤。
BiTE技术研究者克服了scFv稳定性差、表达量低、溶解性低等生产问题，成功实现了BiTE产品的商业化。bi-Nanobody双特异性抗体：Nanobody是Ablynx 公司参考骆驼及美洲驼的单域抗体结构(无轻链及CH1区)，通过结构简化，仅保留VH区而开发的专利平台技术。在实际应用中，Nanobody是将2个或多个抗体分子的VH区进行连接而实现多特异性结合。该类产品的主要优点是分子小、稳定性高、易于人源化、易于连接，并可通过多种途径进行给药。此外，在分子设计时可选择加入与人血白蛋白结合的功能区，将半衰期延长至2～3周，并且可以通过白蛋白将药物运输至靶位点。
普健生物具有经验丰富的双特异性抗体制备团队，能够提供以上双特异性抗体类型的设计
服务内容
| 服务内容 |
客户提供 |
服务步骤 |
服务周期 |
交付内容 |
| 双特异性抗体 |
抗体序列 |
基因合成及密码子优化 载体构建 表达及纯化 QC分析 |
5周 |
纯化抗体 技术服务报告 |
案例展示
公司大楼坐落于东湖新技术开发区神墩四路, 这里绿叶繁茂，道路宽敞，周围有一众生物科技型高新企业。普健生物作为一员加入此处，为周遭增添了一抹亮丽的色彩。
公司立足于生命科学领域，自主建立三大完善的技术服务平台：生命科学研究平台、诊断原料开发平台、抗体药物研发平台。生命科学平台：拥有五大成熟高效的蛋白表达系统（枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞），鼠/兔单克隆抗体平台，可提供蛋白表达、分子构建-蛋白表达纯化-结构解析、抗体重组表达、鼠/兔单克隆抗体制备以及相关检测服务。诊断原料开发平台：拥有开放式化学发光自动平台，可缩短研发周期、降低开发成本与技术风险，为广大客户提供各种诊断核心原料开发。抗体药物发现平台以杂交瘤筛选与噬菌体展示技术为主，目前已完成构建并对外提供抗体筛选技术服务的文库有：新冠特异性抗体噬菌体文库、羊驼天然纳米抗体噬菌体文库、兔源天然抗体噬菌体文库、小鼠天然抗体噬菌体文库。同时也开发了大量的重组蛋白、抗体、工具酶、药物对照抗体、工业酶、诊断原料等相关产品。
目前已拥有的自主技术包括：哺乳动物细胞重组蛋白表达系统、稳定细胞株构建、噬菌体文库的构建以及淘选、DNA免疫技术、化学发光免疫诊断抗体筛选技术等等。截止目前已成功交付数万例与重组蛋白、抗体相关的技术委托研发，客户以及合作伙伴涵盖了国内外优秀的学术研究机构以及制药公司；并且与FIND（创新诊断基金会）、BAYER（拜耳作物科学）、广州呼吸健康研究院建立合作关系；与青岛大学附属医院医学研究转化中心，苏州系统医学研究所，广州再生医学与健康广东省实验室建立战略合作关系。
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