C5a/C5aR通路阻断通过抑制铜死亡抵抗增强CuS介导的癌症治疗效果

背景：乳腺癌是全球女性中最常被诊断的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。铜死亡在肿瘤进展和治疗反应中起着重要作用。越来越多的研究表明，靶向铜死亡是一种有前景的癌症治疗策略，例如开发铜纳米颗粒作为治疗药物。然而，铜死亡抵抗已成为癌症的一个关键特征。因此，进一步研究铜死亡抵抗的机制以增强其治疗效果至关重要。 方法：通过单细胞RNA测序分析、RNA测序分析、生物信息学分析、生存分析和免疫组织化学确定乳腺癌进展与C5a/C5aR通路或铜死亡之间的关系。通过体外和体内策略评估CuS纳米颗粒和C5a受体拮抗剂（C5aRA）的抗肿瘤作用，包括细胞计数试剂盒-8、集落形成实验、相对活性氧水平测定、蛋白质印迹、实时定量PCR、免疫组织化学、免疫荧光测定、流式细胞术和异种移植小鼠模型。通过ELISA检测CuS纳米颗粒对补体系统的激活。 结果：我们的结果表明，C5a/C5aR通路的激活通过Wnt/β-catenin通路上调ATP7B表达，从而促进铜死亡抵抗。因此，将CuS纳米颗粒与激光治疗和C5aRA联合使用，通过克服铜死亡抵抗显著增强了CuS纳米颗粒的抗肿瘤功效，在癌症治疗中产生了协同效应，包括靶向铜死亡治疗、免疫治疗和光热治疗。 结论：本研究首次证明了C5a/C5aR通路介导的癌细胞铜死亡抵抗，并且CuS纳米颗粒与C5aRA联合使用为癌症提供了一种优越且新颖的治疗策略。