血管周围脂肪组织功能障碍促进胸主动脉瘤的发展

背景：胸主动脉瘤（TAA）是一种危及生命的疾病，由于主动脉破裂等致命并发症，其发病率和死亡率很高。然而，TAA发病的分子机制仍未完全阐明。主动脉自然被血管周围脂肪组织（PVAT）包围，PVAT以旁分泌方式产生和释放脂肪因子及其他因子，这些因子对血管生理和病理生理至关重要。在健康条件下，胸主动脉PVAT类似棕色脂肪组织（BAT），维持血管稳态。在致病刺激下，PVAT可发生白色化并变得功能失调，从而促进血管疾病的发展。然而，PVAT功能障碍与TAA发病之间的因果关系及其潜在机制仍不清楚。本研究探讨了PPARg（脂肪生成的关键决定因子）和PRDM16（棕色脂肪细胞发育的关键决定因子）在PVAT中对TAA发展的作用。方法：收集并评估TAA患者的PVAT样本。通过将Ucp1启动子驱动的Cre小鼠与Pparg floxed小鼠（棕色脂肪细胞特异性Pparg敲除，PpargBAKO）和Prdm16 floxed小鼠（棕色脂肪细胞特异性Prdm16敲除，Prdm16BAKO）杂交，分别生成缺乏PVAT和PVAT功能障碍的小鼠。通过血管周围应用猪胰弹性蛋白酶（PPE）诱导TAA形成，并通过组织学染色评估。使用荧光素酶报告基因分析和染色质免疫沉淀-定量PCR（ChIP-qPCR）确定PRDM16的靶基因。结果：我们发现，患者TAA病变附近的PVAT表现出棕色化标志物表达降低和白色化标志物表达增加。PpargBAKO小鼠表现出PVAT发育受损，而Prdm16BAKO小鼠则表现出PVAT棕色化丧失。PpargBAKO和Prdm16BAKO小鼠均表现出加重的TAA形成。我们确定核心蛋白聚糖（decorin）是一种小的细胞外基质蛋白聚糖，是PRDM16的转录抑制靶基因。在功能障碍的PVAT和TAA患者的血浆中，核心蛋白聚糖的表达增加。结论：PVAT棕色样特征的发展和维持对于预防TAA形成是必要的。PVAT功能障碍有助于TAA的发展。我们的研究为通过诱导PVAT棕色化预防TAA进展提供了一种有前景的治疗策略。