S-腺苷甲硫氨酸抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1并保护雄性小鼠免受FOLFOX诱导的肝损伤

背景与目的：FOLFOX常用于结直肠癌肝转移患者，但可引起肝窦阻塞综合征（SOS），阻碍后续治疗。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）具有肝脏保护作用，本研究探讨其是否能够预防FOLFOX诱导的肝毒性并明确潜在机制。方法：采用小鼠FOLFOX诱导的SOS模型，研究SAMe和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的作用。体外实验包括原代小鼠和人肝细胞、库普弗细胞、肝星状细胞和肝窦内皮细胞。结果：SAMe联合治疗完全阻断了FOLFOX诱导的SOS标志物升高，并防止了肝损伤。上调最多的基因是Serpine1，其编码PAI-1。SAMe阻断了FOLFOX诱导的核因子（NF）-κB的表达和激活，已知NF-κB可激活SERPINE1/Serpine1启动子。值得注意的是，在Serpine1基因敲除雄性小鼠中，FOLFOX未能激活肝脏NF-κB或引起肝损伤。用重组PAI-1处理小鼠肝细胞可诱导NF-κB激活；来自重组PAI-1或白细胞介素-1β处理的肝细胞的条件培养基（而非外泌体）分别增加了库普弗细胞和肝窦内皮细胞中促炎细胞因子的表达和Cd31的表达，而这些作用可被SAMe阻断。FOLFOX和白细胞介素-1β分别诱导了小鼠肝脏和肝细胞中PAI-1与尿激酶纤溶酶原激活物受体的相互作用，SAMe可阻断该作用。重组PAI-1需要与uPA相互作用才能在肝细胞中完全激活NF-κB。针对PAI-1的中和抗体阻断了肝细胞中白细胞介素-1β介导的p65/PAI-1激活。结论：FOLFOX处理增加了肝细胞PAI-1的表达和肝损伤，而种系PAI-1缺陷的小鼠则未观察到这些现象。肝细胞分泌PAI-1通过自分泌和旁分泌作用激活库普弗细胞和肝窦内皮细胞。SAMe部分通过抑制NF-κB激活和PAI-1诱导来预防FOLFOX介导的肝损伤。关键词：结直肠癌肝转移，NF-κB，肝窦阻塞综合征。