环境感应性芳烃受体抑制动脉粥样硬化病灶中调节性平滑肌细胞的软骨形成命运

背景：平滑肌细胞（SMC）在动脉粥样硬化中起关键作用。芳烃受体（AHR）是一种环境感应性转录因子，参与血管发育，并与冠状动脉疾病（CAD）风险相关。我们假设AHR通过调节SMC的表型调节来影响动脉粥样硬化。方法：我们结合RNA-Seq、ChIP-Seq、ATAC-Seq和体外实验在人冠状动脉SMC（HCASMC）中进行，并结合单细胞RNA-Seq（scRNA-Seq）、组织学和RNAscope在动脉粥样硬化的SMC特异性谱系追踪Ahr基因敲除小鼠模型中进行，以更好地了解AHR在血管疾病中的作用。结果：基因组研究与培养的HCASMC中的功能分析相结合，揭示AHR调节HCASMC表型并抑制这些细胞的骨化。小鼠主动脉窦的谱系追踪和活性追踪研究表明，Ahr通路在粥样硬化病变帽的调节性SMC中活跃。此外，SMC特异性Ahr基因敲除小鼠的scRNA-Seq研究表明，表达软骨细胞标志物（如Col2a1和Alpl）的调节性SMC比例显著增加，这些细胞定位于病变新生内膜。这些细胞，我们称之为“软骨肌细胞”（CMC），也存在于人冠状动脉的新生内膜中。在组织学分析中，与野生型小鼠相比，Ahr基因敲除小鼠的病变表现为更大的病变尺寸、谱系追踪的SMC参与病变增加、病变帽中谱系追踪的SMC减少，以及病变中碱性磷酸酶活性增加。我们基于这些数据和对人类遗传学分析的推断，提出AHR可能具有保护作用。结论：总体而言，我们得出结论，AHR促进病变帽完整性的维持，并减少动脉粥样硬化组织中与疾病相关的SMC向CMC的转变。