小胶质细胞机制驱动阿尔茨海默病患者免疫治疗后淀粉样蛋白β的清除

利用淀粉样蛋白-β（Aβ）免疫的阿尔茨海默病（AD）疗法已在临床试验中展现出潜力。然而，免疫后AD大脑中驱动Aβ清除的机制尚不清楚。本文通过空间转录组学探究了主动与被动Aβ免疫对AD大脑的影响。我们比较了接受主动免疫的AD患者、未免疫的AD患者及神经健康对照者，识别出与Aβ清除相关的特定小胶质细胞状态。结合高分辨率空间转录组学与单细胞RNA测序技术，我们深入研究了lecanemab治疗后参与Aβ清除的转录通路，发现具有空间异质性的大脑区域依赖性小胶质细胞反应。分析显示，在不同免疫方式中，小胶质细胞的髓系细胞触发受体2（TREM2）和载脂蛋白E（APOE）表达均上调，且与抗体反应及Aβ清除呈正相关。此外，我们发现脑髓系细胞的补体信号通路在免疫后有助于Aβ清除。这些发现为协调Aβ清除的转录机制提供了新见解，并阐明了小胶质细胞在免疫介导的Aβ清除中的作用。重要的是，本研究揭示了可能增强Aβ靶向免疫疗法的潜在分子靶点，为开发更有效的AD治疗策略开辟了新途径。