糖原合酶激酶-3抑制剂CHIR99021减少肩袖撕裂后脂肪浸润和肌肉萎缩：一项体外实验和体内小鼠模型研究

背景：肩袖撕裂（RCTs）可引起炎症、肌肉萎缩及不可逆的脂肪浸润，导致临床疗效不佳。目前抑制肩袖肌肉脂肪浸润的有效治疗方法仍有限。目的：通过RNA测序鉴定与脂肪浸润相关的通路，并根据RNA测序发现的Akt/GSK-3通路富集情况，评估糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制剂CHIR99021的治疗潜力。研究设计：对照实验室研究。方法：通过RNA测序分析6例慢性全层肩袖撕裂患者的冈上肌活检样本。将纤维脂肪源性祖细胞（FAPs）或C2C12成肌细胞与不同剂量CHIR99021共培养，分别评估其对成脂分化或成肌分化的影响。通过RNA测序鉴定经CHIR99021处理或未处理FAPs的细胞通路。通过离断冈上肌腱建立小鼠肩袖撕裂模型，随后腹腔注射CHIR99021或对照溶剂治疗。术后1周和4周通过组织学及基因表达分析评估肌肉萎缩和脂肪浸润情况。结果：RNA测序分析显示，Akt/GSK-3信号通路在脂肪积累最少的患者样本和FAPs中显著上调。CHIR99021抑制FAPs的成脂分化并促进C2C12细胞的成肌分化。在小鼠肩袖撕裂模型中，与溶剂对照组相比，CHIR99021处理组小鼠冈上肌的油红O染色减少、横截面积更大、肌肉重量损失更少。基因表达分析表明，与对照组相比，CHIR99021组在术后1周和4周成肌作用增强且脂肪浸润减少，术后1周IL-6和IL-15表达水平升高。结论：Akt/GSK-3通路在低脂肪积累的冈上肌样本和FAPs中富集，提示其作为治疗靶点的潜力。GSK-3抑制剂CHIR99021在小鼠模型中能够缓解肩袖撕裂后的脂肪浸润和肌肉萎缩。临床意义：GSK-3抑制剂CHIR99021显示出治疗肩袖撕裂后肌肉退变的潜力。