糖原合成酶激酶-3抑制剂CHIR99021减少肩袖撕裂后的脂肪浸润和肌肉萎缩：体外实验和体内小鼠模型

背景：肩袖撕裂（RCT）可导致炎症、肌肉萎缩和不可逆的脂肪浸润，导致不良的临床结果。抑制肩袖肌肉脂肪浸润的有效治疗方法仍然有限。目的：通过RNA测序鉴定与脂肪浸润相关的通路，并基于RNA测序鉴定的Akt/GSK-3通路富集，评估糖原合成酶激酶-3（GSK-3）抑制剂CHIR99021的治疗潜力。研究设计：对照实验室研究。方法：对6例慢性全层RCT患者的冈上肌活检标本进行RNA测序。将纤维脂肪祖细胞（FAPs）或C2C12成肌细胞与不同剂量的CHIR99021培养，以评估其对成脂或成肌分化的影响。RNA测序鉴定了用或不用CHIR99021处理的FAPs中的细胞通路。通过分离冈上肌腱建立小鼠RCT模型，然后腹腔注射CHIR99021或不用CHIR99021治疗。在术后1周和4周通过组织学和基因表达分析评估肌肉萎缩和脂肪浸润。结果：RNA测序分析发现，Akt/GSK-3信号通路在脂肪堆积最少的患者样本和FAPs中显著上调。CHIR99021抑制FAPs的成脂分化，促进C2C12细胞的成肌分化。在小鼠RCT模型中，与载体治疗的小鼠相比，CHIR99021治疗的小鼠冈上肌油红O染色减少，横截面积增大，肌肉重量损失减少。基因表达分析显示，术后1周和4周肌生成增加，脂肪浸润减少，术后1周CHIR99021组IL-6和IL-15的表达水平较对照组升高。结论：Akt/GSK-3通路在低脂肪积累的冈上肌样本和FAPs中富集，突出了其作为治疗靶点的潜力。GSK-3抑制剂CHIR99021在体外和体内小鼠模型中均可减轻RCT后的脂肪浸润和肌肉萎缩。临床相关性：GSK-3抑制剂CHIR99021显示出治疗RCT后肌肉变性的潜力。