肝脏淤血通过肝窦内皮细胞CXCL9的反向区带化富集肝内巨噬细胞

背景与目的：充血会改变肝窦沿门脉-中央轴线的微环境。我们研究了肝窦内免疫细胞的空间变化，这些变化参与了充血性纤维化和门脉高压的形成。 方法：为可视化充血性肝病中免疫细胞的分布，我们对CH患者、Fontan相关肝病患者及对照组的肝组织进行了成像质谱流式分析。通过部分结扎下腔静脉在小鼠中模拟CH，并分离原代肝细胞进行单细胞RNA测序，以研究肝窦内皮细胞的区域分布。pIVCL术后，小鼠接受腹腔注射CXCL9受体抑制剂AMG487或CXCL9中和抗体治疗。 结果：CH和FALD中肝内巨噬细胞富集。鉴于CXCL9在肝脏巨噬细胞分布中的作用，我们对CH肝组织进行RNA原位杂交检测，发现FALD中LSECs高表达CXCL9，提示LSECs在CH中募集巨噬细胞。pIVCL术后，AMG487或CXCL9抗体治疗可降低门脉压力、减轻纤维化并减少肝内巨噬细胞。为探究LSECs促进巨噬细胞趋化的机制，我们对pIVCL和假手术组进行scRNA-seq分析，根据肝窦定位鉴定出3个LSEC亚群。RNA原位杂交显示中央周围LSECs是FALD中CXCL9的主要来源。体外分析表明β-连环蛋白和缺氧诱导因子-1α调控中央周围LSECs的CXCL9转录。 结论：中央周围LSECs来源的CXCL9促进CH和FALD中肝内巨噬细胞富集，进而导致充血性纤维化和门脉高压。靶向LSECs来源的CXCL9的策略可能阻止CH和FALD的进展。