靶向ABCD1-ACOX1-MET/IGF1R轴抑制多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）仍是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤，需要寻找新的治疗策略。在此，我们报告细胞内极长链脂肪酸（VLCFAs）的水平控制着MM化疗药物的细胞毒性。抑制VLCFA生物合成可减少蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）引起的MM细胞死亡。相反，通过抑制过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）来抑制VLCFA降解，可增强硼替佐米、其下一代类似物卡非佐米（carfilzomib）以及免疫调节剂来那度胺（lenalidomide）的细胞毒性。此外，使用一种口服有效的ACOX1抑制剂与硼替佐米协同抑制小鼠中硼替佐米耐药的MM异种移植瘤的生长。通过遗传或药理学抑制VLCFA降解导致VLCFA水平升高，降低了参与MM发病的两个主要激酶MET原癌基因（MET）和胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的活性。机制上，抑制ACOX1促进了含VLCFA的脑苷脂的积累，改变了MET和IGF1R与脑苷脂类似物的相互作用，并选择性地抑制了这些激酶与质膜信号平台的结合，重要的是，不破坏平台的完整性。我们的研究揭示了MM细胞的一个特定代谢脆弱性，并确定了一个将VLCFA代谢与MET和IGF1R活性调节联系起来的关键轴。