靶向NLRP3炎症小体消除免疫检查点抑制剂的心脏毒性

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了许多恶性肿瘤的治疗。然而，ICI诱导的过度免疫激活会导致心脏毒性。传统治疗如糖皮质激素和免疫抑制剂效果有限，甚至可能加速肿瘤生长。本研究旨在确定有效减少心脏毒性并同时保留或增强ICI疗法抗肿瘤免疫的方法。方法：在携带黑色素瘤的C57BL/6J雌性小鼠中注射ICI，以模拟接受免疫治疗的肿瘤患者的心脏毒性。使用MCC950阻断NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活性。采用超声心动图、免疫荧光、流式细胞术和逆转录定量聚合酶链反应评估心脏功能、免疫细胞群体和炎症因子水平。使用批量和小鼠RNA测序检测心脏转录组和免疫网络的变化。结果：NLRP3抑制降低了炎症反应并改善了心脏功能。值得注意的是，NLRP3抑制还导致肿瘤生长显著抑制。单细胞RNA测序阐明，MCC950治疗减少了心脏中致病性巨噬细胞、细胞毒性T细胞、活化T细胞及其炎症细胞因子的产生，同时增强了修复性巨噬细胞和初始T细胞的存在。此外，MCC950减轻了由程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）双重免疫治疗诱导的心脏毒性，并促进了肿瘤消退，且在治疗已确立的心脏毒性方面显示出疗效。结论：我们的研究结果为预防和治疗ICIs诱导的心脏毒性提供了一种有前景的临床方法，将基于ICI疗法的抗肿瘤疗效与其心脏毒性副作用分离。