高tau水平的路易体痴呆患者表现出独特的蛋白质组谱

背景：临床研究长期观察到神经退行性疾病表现出一系列症状和病理特征，在某些情况下存在重叠，提示这些疾病存在于一个谱系中。路易体痴呆（DLB）是一种突触核蛋白病，是一个突出的例子，其与tau蛋白病——阿尔茨海默病在症状上具有相似性。尽管在DLB中观察到tau病理，但tau与α-突触核蛋白在分子水平上的相互作用尚不清楚。方法：使用定量质谱分析测量了病理确诊的DLB受试者（n=30）和年龄匹配的对照组（n=29）大脑皮层组织中不溶性部分的蛋白质丰度。根据tau丰度，我们将DLB受试者分为两个亚组，称为DLBTau+（较高丰度）和DLBTau−（较低丰度）。我们进行了蛋白质组学分析，以表征和比较tau升高的DLB受试者的皮层蛋白质组，以及tau和α-突触核蛋白的分子修饰，以探索这些患者中tau和α-突触核蛋白病理之间的动态关系。结果：蛋白质组学分析显示，与对照组相比，DLBTau+和DLBTau−受试者存在明显的整体蛋白质失调。值得注意的是，DLBTau+患者表现出tau、泛素和APOE水平升高，表明与tau升高相关的皮层蛋白质组改变。比较DLBTau+和DLBTau−组，我们观察到DLBTau−患者中细胞因子信号传导和代谢途径显著上调，而DLBTau+受试者中蛋白质泛素化过程和囊泡介导转运的调节增加。此外，我们检查了tau和α-突触核蛋白的翻译后修饰模式。我们的分析揭示了组间α-突触核蛋白上不同的磷酸化和泛素化位点。此外，我们观察到DLBTau+亚组中tau的修饰增加。结论：这一分子水平的数据支持神经退行性疾病作为一系列疾病的概念，与AD相比，DLBTau+和DLBTau−患者具有不同的PTM谱。这些发现进一步强调了识别针对神经退行性疾病谱系中所涉及的蛋白质病的特定和定制治疗方法的重要性。