探索双相情感障碍中PDE5A的上调：基于人基底节单核RNA测序的见解

基底节被认为介导双相情感障碍（BD）的症状。为了理解BD基底节的细胞类型特异性基因表达和网络变化，我们对来自对照人死后脑的尾状核、壳核、苍白球和黑质的30,752个细胞核以及BD脑的24,672个细胞核进行了单核RNA测序。差异表达分析显示主要差异位于尾状核，BD中型多棘神经元（MSNs）表达显著更高的PDE5A，一种cGMP特异性磷酸二酯酶。基因共表达分析（WGCNA）显示尾状核MSNs与基因模块绿色强相关，并含有包含PDE5A的枢纽基因网络。基因调控网络分析（SCENIC）表明不同细胞类型和基底节区域之间存在关键调控子，关键转录因子的下游靶标显示出重叠基因如PDEs。PDE5A的上调在7对对照和BD尾状核切片中得到进一步验证。在原代培养的侧神经节隆起来源的纹状体神经元中过表达PDE5A导致树突复杂性降低、凋亡增加以及神经元兴奋性和膜电阻增强。这种效应可以通过PDE5特异性抑制剂他达拉非挽救。通过立体定位注射在小鼠纹状体中过表达PDE5A导致cGMP水平降低、神经炎症基因表达谱增加以及BD样行为。总的来说，我们的发现提供了细胞类型特异性的基因表达谱，并表明PDE5A上调在BD基底节中的致病作用。