探索双相情感障碍中的PDE5A上调：基于人基底神经节单核RNA测序的见解

基底神经节被认为介导双相情感障碍（BD）的症状。为理解BD基底神经节的细胞类型特异性基因表达及网络变化，我们对对照人类尸脑的尾状核、壳核、苍白球和黑质中的30,752个细胞核以及BD脑中的24,672个细胞核进行了单核RNA测序。差异表达分析显示主要差异存在于尾状核，其中BD的中型多棘神经元（MSNs）显著高表达PDE5A——一种cGMP特异性磷酸二酯酶。基因共表达分析（WGCNA）表明尾状核MSNs与绿色基因模块高度相关，并存在一个包含PDE5A的核心基因网络。基因调控网络分析（SCENIC）揭示了不同细胞类型和基底神经节区域中的关键调控因子，其下游靶基因显示出如PDEs等重叠基因。PDE5A的上调在7对对照与BD尾状核切片中进一步得到验证。在原代培养的侧神经节隆起来源的纹状体神经元中过表达PDE5A导致树突复杂性降低、细胞凋亡增加、神经元兴奋性和膜电阻增强。此效应可被PDE5特异性抑制剂他达拉非所挽救。通过立体定向注射在小鼠纹状体中过表达PDE5A导致cGMP水平下降、神经炎症相关基因表达谱上调及类似BD的行为表现。综上，我们的研究提供了细胞类型特异性的基因表达谱，并表明PDE5A上调在BD基底神经节中具有致病作用。本研究提供了人类对照及双相情感障碍（BD）基底神经节的单核转录组图谱。差异表达分析、基因共表达分析及基因调控网络分析共同表明PDE5A在BD尾状核中型多棘神经元（MSNs）中上调，该发现在另一BD脑队列中得到进一步验证。PDE5A上调在BD病因学中的致病作用得到体外培养小鼠MSNs和体内成年小鼠纹状体中PDE5A过表达效应的支持：前者导致树突复杂性降低、细胞凋亡增加及神经元过度兴奋，且可被PDE5特异性抑制剂他达拉非逆转；后者引起cGMP水平降低、神经炎症相关基因上调以及类似BD的行为表现。