遗传与治疗异质性塑造卵巢透明细胞癌的基线与纵向免疫生态系统

背景：卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种罕见且耐药的卵巢癌亚型。虽然免疫疗法在一些OCCC病例中显示出有效性，但免疫反应异质性的机制和潜在的联合策略仍不清楚。方法：来自13例OCCC患者的肿瘤样本进行了单细胞mRNA测序和TCR测序，产生了140683个细胞的转录组，另外使用31例福尔马林固定石蜡包埋样本进行免疫组织化学。对两例OCCC样本的空间转录组学以及58例患者的批量RNA测序进行了整合，以进行空间和患者间层面的探索。回顾性分析了接受VEGF和PD-1抑制联合治疗的三例OCCC患者的血清肿瘤标志物和影像学图像。结果：OCCC表现出受遗传和治疗压力影响的动态免疫结构。ARID1A突变与基线免疫激活相关，与新抗原反应性CXCL13+ CTLA4+ CD8+ T细胞的富集（p<0.001）以及增强的FASLG-FAS相互作用相关。复发性OCCC呈纤维化、血管生成和免疫抑制性，表现出脂肪酸代谢激活的代谢重编程。高CD36（对数秩p=0.012，HR: 4.515）和CD47表达（对数秩p=0.037，HR: 3.246）提示较差的无进展生存期。贝伐珠单抗治疗增加了肿瘤内T细胞浸润并激活了T细胞干扰素-γ信号传导。临床病例回顾性分析显示，抗VEGF（血管内皮生长因子）和抗PD-1药物联合治疗对持续性、复发性和转移性OCCC患者具有临床获益。结论：ARID1A突变与OCCC基线免疫激活相关。间质重建和肿瘤代谢重编程是OCCC动态进展的关键过程。VEGF抑制重塑OCCC间质，恢复T细胞功能并增强免疫治疗。CD36和CD47可能是复发性OCCC的潜在治疗靶点。