新型抗CTLA-4抗体JS007的临床前研究及晚期实体瘤患者的首次人体1a期试验

背景：阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）显示出显著的抗肿瘤疗效。在此，我们报告了JS007（一种新型抗CTLA-4抗体）在晚期实体瘤中的临床前数据及首次人体1a期试验结果。方法：在临床前研究中，对JS007的体外和体内特性进行了研究。临床试验包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。符合条件的既往治疗过的晚期实体瘤患者被纳入。在剂量递增阶段，JS007以0.03、0.3、1、3和10 mg/kg的剂量每3周静脉给药一次。然后，选择3和10 mg/kg用于剂量扩展阶段。主要终点包括基于剂量限制性毒性（DLTs）的JS007最大耐受剂量（MTD）和安全性。结果：JS007能有效结合CTLA-4并在体外诱导免疫反应。观察到JS007具有强大的体内抗肿瘤活性。用JS007处理后，癌症细胞异种移植瘤的肿瘤微环境中T细胞浸润增加，T调节（Treg）细胞耗竭。实验动物的药理学分析显示，暴露量呈剂量依赖性增加。在临床试验中，共有28名患者接受JS007治疗，涵盖5个剂量水平。未发生DLT。在测试的最高剂量（10 mg/kg）未达到MTD。23名（82.1%）患者经历了至少一次治疗相关不良事件（TRAE）。≥3级TRAE的发生率为28.6%（8/28），其中丙氨酸氨基转移酶升高（7.1%，2/28）是最常报告的TRAE。未发生严重的免疫相关不良事件（irAE）。JS007在患者中的药理学特征与动物模型相似。血清JS007浓度呈剂量依赖性升高，JS007的半衰期为9.4～12.2天。在2名患者中检测到治疗诱导的抗药抗体。疾病控制率为50%（14/28），中位总生存期为14.7个月。结论：JS007在既往治疗过的晚期实体瘤患者中初步显示出良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05049265（2021年9月20日）。