激活Wnt信号揭示原代人神经祖细胞中基因调控的上下文依赖性遗传效应

基因调控效应在许多与脑相关性状相关的非编码位点难以检测，这可能是因为某些遗传变异在特定情境下具有独特功能。为探究情境依赖性基因调控，我们测量了原代人类神经祖细胞（n=82位供体）在经典Wnt通路激活后的染色质可及性与基因表达。研究发现，TCF/LEF基序及与脑结构相关、神经精神疾病相关的变异在Wnt响应性调控元件中显著富集。受遗传影响的调控元件在人类谱系正向选择下的基因组区域中呈现富集现象。Wnt通路刺激使受遗传影响的调控元件/基因检出率提升66%/53%，并识别出397个处于基因表达调控预备状态的调控元件。该刺激还使分子水平与复杂脑性状的共享遗传效应识别率最高提升70%，表明神经发育模式形成过程中的遗传变异功能可能导致成年期大脑与行为性状的差异。