S100A9和HMGB1通过TLR4信号传导协调黑色素瘤中MDSC介导的免疫抑制

背景 针对恶性黑色素瘤的免疫治疗面临显著比例患者产生耐药性的挑战。髓源性抑制细胞（MDSC）具有抑制抗肿瘤T细胞反应的能力，是黑色素瘤中免疫抑制和免疫检查点疗法耐药的主要因素。损伤相关分子模式S100A8、S100A9和HMGB1作为Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）的配体，在肿瘤微环境中高表达并驱动MDSC活化。然而，TLR4和RAGE信号在MDSC免疫抑制特性获得中的作用仍需进一步明确。我们的研究探讨了TLR4和RAGE及其配体S100A9和HMGB1的信号传导如何塑造黑色素瘤中MDSC介导的免疫抑制。 方法 从晚期黑色素瘤患者外周血中分离MDSC，或从健康供体来源的单核细胞体外生成。单核细胞用S100A9或HMGB1处理72小时。在存在或不存在TLR4和RAGE抑制剂的情况下，通过抑制T细胞增殖实验评估处理过的单核细胞的免疫抑制能力。通过ELISA定量血浆中S100A8/9和HMGB1的水平。对黑色素瘤患者和健康供体的单核细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。 结果 我们发现暴露于S100A9和HMGB1通过TLR4信号传导将健康供体来源的单核细胞转化为MDSC。我们的scRNA-seq数据显示，患者单核细胞中富含炎症基因，包括S100以及参与NF-κB和TLR4信号传导的基因，并且主要组织相容性复合体II类基因表达降低。此外，血浆S100A8/9水平升高与黑色素瘤患者较短的无进展生存期相关。 结论 这些发现强调了TLR4以及较小程度上RAGE信号在单核细胞转化为MDSC样细胞中的关键作用，强调了靶向S100A9以防止这种转化的潜力，并突出了S100A8/9作为黑色素瘤血浆生物标志物的预后价值。