大规模拷贝数改变富集于BRCA1/BRCA2肿瘤的合成存活

背景：致病性BRCA1或BRCA2种系突变与遗传性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌相关。矛盾的是，BRCA1或BRCA2的双等位基因失活（bBRCA1/2）在胚胎期是致死的，并降低细胞增殖。在bBRCA1/2肿瘤中促进肿瘤发生的补偿机制仍不清楚。方法：我们鉴定了人类bBRCA1/2肿瘤中富集的复发性遗传改变，并通过实验验证这些改变是否在细胞模型中改善增殖。我们分析了来自TCGA和ICGC的bBRCA1/2乳腺癌和卵巢癌中的突变和拷贝数改变（CNA）。我们使用Fisher精确检验来鉴定与缺乏同源重组缺陷证据的对照肿瘤相比，在bBRCA1/2肿瘤中富集的CNA。位于bBRCA1/2肿瘤富集CNA区域的基因通过基因表达和全基因组CRISPR/Cas9筛选中的增殖效应进一步筛选。一组候选基因通过体外克隆形成存活和功能实验进行功能验证，以验证它们在bBRCA1/2突变背景下的增殖影响。结果：我们发现bBRCA1/2肿瘤比组织学匹配的对照更频繁地携带复发性大规模基因组缺失（乳腺癌和卵巢癌中n=238个细胞带）。在缺失区域内，我们鉴定了277个BRCA1相关基因和218个BRCA2相关基因，它们在bBRCA1/2细胞中的表达降低且增殖增加，但在全基因组CRISPR筛选中野生型细胞中则不然。对20个候选基因进行克隆形成增殖实验的体外验证，验证了9个基因，包括RIC8A和ATMIN（ATM相互作用蛋白）。我们发现RIC8A的缺失在bBRCA1/2肿瘤中频繁发生，并且与BRCA1和BRCA2的缺失均为合成存活。此外，我们发现在转移性同源重组缺陷癌症中，RIC8A获得功能缺失突变。最后，我们发现RIC8A不能挽救同源重组缺陷，但可能影响bBRCA1/2肿瘤的有丝分裂，可能导致微核形成增加。结论：本研究通过鉴定人类癌症中大规模CNA影响下的合成存活相互作用和因果驱动基因，提供了一种解决肿瘤抑制因子悖论的方法。