Rasd2通过前边缘皮层投射至伏隔核核心的DRD2神经元调节抑郁样行为

抑郁症状，如快感缺失、社交互动减少和缺乏动机，提示大脑奖赏系统参与抑郁症的病理生理过程。慢性应激暴露会损害大脑奖赏回路的功能，并且众所周知与抑郁症的病因有关。转录组分析发现，应激改变了小鼠前额叶皮层（PFC）中Rasd2的表达。同样，在我们之前的研究中，急性禁食降低了小鼠PFC中Rasd2的表达，并且RASD2调节了去卵巢小鼠中多巴胺D2受体（DRD2）介导的抗抑郁样效应。这项研究表明RASD2在应激诱导的抑郁症中的作用及其潜在的神经机制需要进一步研究。在这里，我们展示了5天不可预测轻度应激（5-d UMS）暴露降低了小鼠伏隔核（NAc）和内侧前额叶皮层（mPFC）中RASD2的表达，而NAc核心（NAcc）中Rasd2的过表达（而非敲低）减轻了5-d UMS诱导的抑郁样行为，并激活了DRD2-cAMP-PKA-DARPP-32信号通路。进一步的研究调查了mPFC（Cg1、PrL和IL）与NAcc之间的神经元投射，这些投射通过逆行示踪剂Fluorogold标记。5-d UMS诱导的抑郁样行为仅与PrL-NAcc回路的抑制相关。DREADD（仅由设计药物激活的设计受体）分析发现，PrL-NAcc谷氨酸能投射的激活减轻了抑郁样行为，并增加了NAcc中DRD2和RASD2阳性神经元。利用Drd2-cre转基因小鼠，我们构建了在DRD2PrL-NAcc神经元中过表达Rasd2的小鼠，发现Rasd2过表达改善了5-d UMS诱导的抑郁样行为。这些发现证明了RASD2通过调节DRD2PrL-NAcc神经元在5-d UMS诱导的抑郁样行为中的关键作用。此外，该研究确定了抑郁症精准医疗的新潜在策略。