利用脂质代谢调控改善肺腺癌免疫治疗疗效

背景：虽然抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单药治疗在肺癌治疗中显示出有效性，但其缓解率仅限于约20%。近期研究表明，肺腺癌患者的脂质代谢异常可能阻碍抗PD-1单药治疗的疗效。方法：在此，我们深入研究了癌症基因组图谱（TCGA）-肺腺癌（LUAD）患者脂质代谢的模式及其与肿瘤免疫微环境细胞浸润特征的相关性。此外，我们构建了脂质代谢评分（LMS）系统，并基于LMS系统，进一步筛选靶向脂质代谢的潜在药物。通过RNA测序、共培养技术和体内实验进一步验证了MK1775的作用机制。结果：我们开发了LMS系统，并确定了一种潜在的增敏药物MK1775，它靶向脂质代谢并增强抗PD-1治疗的效果。我们的结果表明，MK1775通过影响肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞和CD8+T细胞之间的脂质串扰来抑制肿瘤进展，从而提高抗PD-1治疗的有效性。进一步，我们发现MK1775抑制了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，一方面下调FASN介导的脂肪酸（FAs）合成，抑制肿瘤相关巨噬细胞的脂肪酸氧化，另一方面促进IRF介导的CXCL10和CXCL11的分泌，促进CD8+T细胞的浸润。结论：这些发现强调了脂质代谢在塑造复杂的肿瘤微环境中的重要作用。通过操纵肿瘤微环境中脂质代谢的复杂性，我们可以发现并制定有前景的策略来使免疫治疗增敏，可能彻底改变癌症治疗方法。