一种用于体外和体内抗衰老化合物发现的加速筛选平台

背景：在细胞水平上抑制或减缓衰老特征已被提出作为延长生物体寿命和健康寿命的途径。因此，抗衰老药物的发现备受关注。然而，目前这需要进行费力且耗时的寿命分析。本文提出一种新型筛选读数方法，用于加速发现抑制体外细胞群体衰老的化合物，并实现体内寿命的延长。方法：利用Illumina甲基化芯片，我们监测了成年原代人细胞在长期传代培养过程中伴随的DNA甲基化变化。这使我们能够开发、测试并验证CellPopAge Clock——一种基于算法的表观遗传时钟，其设计独特于现有表观遗传时钟，专门用于体外检测抗衰老化合物。此外，我们测量了衰老标志物并在果蝇体内进行寿命实验，以进一步验证我们发现新型抗衰老化合物的方法。最后，我们将本表观遗传时钟与其他可用表观遗传时钟进行基准测试，以巩固其在培养原代细胞中的实用性和专属性。结果：我们开发了一种新型表观遗传时钟CellPopAge Clock，用于准确监测成年原代人细胞群体的年龄。研究发现，CellPopAge Clock能够检测到经雷帕霉素或曲美替尼（公认的长寿药物）处理后，人原代细胞基于传代的衰老速度减缓。随后，我们将CellPopAge Clock作为筛选工具，用于识别能减缓细胞群体衰老的化合物，从而发现了新型抗衰老药物torin2和dactolisib（BEZ-235）。我们证明，经抗衰老化合物处理的人原代细胞中表观遗传衰老的延迟，伴随着衰老和衰老生物标志物的减少。最后，我们通过利用特殊配制的全合成培养基提高果蝇体内药物生物利用度，将筛选平台扩展至体内实验。结果表明，新型抗衰老药物torin2和dactolisib（BEZ-235）能够延长体内寿命。结论：我们的方法拓展了CpG甲基化分析的应用范围，能够利用人细胞在体外和体内准确、快速地检测药物的抗衰老潜力，为测试备受关注的抗衰老化合物和老年保护剂提供了一个新型加速发现平台。