胆囊癌的多模型分析揭示吸收oxLDL的中性粒细胞在促进肝脏侵袭中的作用

背景：胆囊癌（GBC）是胆道系统最常见且最致命的恶性肿瘤，缺乏有效的治疗手段。在许多GBC病例中，确诊前已发生邻近器官浸润或远处转移，尤其是直接肝浸润，这是最常见且最不利的播散方式。方法：对多个肿瘤分期的GBC进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学（ST）、蛋白质组学和多重免疫组化（mIHC），以表征肿瘤微环境（TME），特别关注中性粒细胞在GBC肝浸润（GBC-LI）中的优先富集。结果：多模型分析揭示了GBC-LI的免疫抑制性TME，其特征是中性粒细胞在侵袭前沿富集。我们确定了中性粒细胞的上下文依赖性转录状态，其中肿瘤修饰状态与氧化低密度脂蛋白（oxLDL）代谢相关。体外实验表明，GBC细胞与中性粒细胞之间的直接细胞-细胞接触导致中性粒细胞对oxLDL摄取的大幅增加，这主要由中性粒细胞上上调的OLR1介导。吸收oxLDL的中性粒细胞表现出更高的促进肿瘤侵袭的潜力，同时表现出较低的肿瘤细胞毒性。最后，我们在GBC-LI的侵袭前沿确定了一个中性粒细胞促进生态位，由KRT17+ GBC细胞、中性粒细胞和周围的成纤维细胞构成，这可能有助于培养吸收oxLDL的中性粒细胞。结论：我们的研究揭示了促肿瘤中性粒细胞亚群的存在，它们通过OLR1吸收oxLDL，这一现象是由GBC-LI中与KRT17+ GBC细胞的细胞-细胞接触诱导的。