新型PD-L1示踪剂的临床前开发及[68Ga]Ga-NOTA-RW102在肺癌患者中的首次人体研究

**背景**：程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）轴在癌细胞免疫逃逸中起着关键作用。靶向PD-1/PD-L1轴的抗体疗法已在多种肿瘤中显示出显著疗效。针对PD-L1表达的免疫-正电子发射断层扫描（ImmunoPET）成像可能有助于重塑实体瘤的免疫治疗格局。**方法**：通过用重组人PD-L1免疫羊驼，筛选出三个仅重链抗体重链可变区（VHH）克隆，并选择具有高结合亲和力的RW102进行后续研究。通过将RW102与白蛋白结合剂ABD035融合，进一步改造出VHH衍生物ABDRW102。基于这两种靶向载体，开发了四种具有不同循环时间的PD-L1特异性示踪剂（[68Ga]Ga-NOTA-RW102、[68Ga]Ga-NOTA-ABDRW102、[64Cu]Cu-NOTA-ABDRW102和[89Zr]Zr-DFO-ABDRW102）。在临床前实体瘤模型中全面评估了其诊断效能，随后对[68Ga]Ga-NOTA-RW102在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行了首次人体转化研究。**结果**：RW102对PD-L1具有高结合亲和力，KD值达15.29 pM；而ABDRW102能同时结合人PD-L1和人血清白蛋白，KD值分别为3.71 pM和3.38 pM。源自RW102和ABDRW102的放射性示踪剂在体内具有不同的循环时间。在临床前研究中，[68Ga]Ga-NOTA-RW102免疫PET成像可在当日特异性标注差异化的PD-L1表达，而[64Cu]Cu-NOTA-ABDRW102和[89Zr]Zr-DFO-ABDRW102则能实现PD-L1的纵向可视化。更重要的是，一项初步临床试验显示了[68Ga]Ga-NOTA-RW102免疫PET成像在NSCLC患者中的安全性和诊断价值，及其在预测PD-L1靶向免疫治疗后免疫相关不良反应方面的潜力。**结论**：我们开发并验证了一系列PD-L1靶向示踪剂。初步的临床前和临床证据表明，使用[68Ga]Ga-NOTA-RW102进行免疫PET成像，在可视化差异化PD-L1表达、筛选适合PD-L1靶向免疫治疗的患者以及监测接受PD-L1靶向治疗患者的免疫相关不良反应方面具有前景。**试验注册号**：NCT06165874。