双硫仑减少高脂血症小鼠动脉粥样硬化并增强胞葬作用、自噬及有益肠道菌群

背景：焦亡执行蛋白GsdmD（gasdermin D）在小鼠和人类中促进动脉粥样硬化形成。近期研究表明双硫仑能有效抑制GsdmD，但其抗动脉粥样硬化活性的体内功效及机制尚待探索。方法与结果：我们采用人源/小鼠巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞以及高脂血症动脉粥样硬化小鼠模型，评估双硫仑抗动脉粥样硬化的功效与机制。研究检测了双硫仑对多种动脉粥样硬化保护通路（如自噬、胞葬作用、吞噬作用及肠道微生物群）的影响，并运用原子力显微镜分析双硫仑对巨噬细胞质膜生物物理特性的作用。双硫仑喂养的高脂血症载脂蛋白E-/-小鼠在体内Nlrp3炎症小体激活后，白细胞介素-1β释放显著减少。双硫仑喂养组小鼠动脉粥样硬化斑块面积（雄性减少约27%，雌性减少29%）和坏死核心区域（雄性减少约50%，雌性减少46%）均显著缩小。双硫仑可诱导巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、肝细胞/肝脏及动脉粥样硬化斑块中的自噬过程，同时调节其他动脉粥样硬化保护通路（如胞葬作用、吞噬作用）及肠道微生物群。经双硫仑处理的巨噬细胞表现出增强的吞噬/胞葬功能，其机制与胞葬受体MerTK在细胞表面的表达显著增加相关。原子力显微镜分析显示双硫仑处理后的巨噬细胞生物物理特性发生改变，表现为质膜有序态增强及黏附力提高。此外，对双硫仑喂养的高脂血症小鼠进行16sRNA测序发现，动脉粥样硬化保护性肠道微生物Akkermansia丰度显著增加，而致动脉粥样硬化菌属Romboutsia丰度降低。结论：综合而言，我们的研究表明双硫仑能通过GsdmD依赖及非依赖方式同时调控多条动脉粥样硬化保护通路。