脑脊液中的IL-6通过STAT3介导的星形胶质细胞增生导致眶下神经慢性压迫损伤中的广泛性疼痛

背景：在神经病理条件下，脊髓炎症信号常扩散至远隔节段，并伴有广泛性疼痛症状。多种细胞因子释放到脑脊液（CSF）中，可能通过脑脊液流动在远端节段诱导炎症级联激活。然而，神经病理性疼痛中脑脊液的具体变化及其在广泛性疼痛中的特定作用仍不清楚。方法：构建眶下神经慢性压迫损伤（CCI-ION）模型，并在术后第7、14、21和28天观察胡须垫和后爪的疼痛相关行为。通过小脑延髓池注射将CCI-ION大鼠的脑脊液移植到naïve大鼠，并测量后爪的热痛和机械性痛觉超敏。使用抗体芯片和生物信息学分析检测CCI-ION脑脊液中炎症细胞因子的变化。针对脑脊液中变化细胞因子及下游信号进行药理学干预，以评估其在广泛性疼痛中的作用。结果：CCI-ION诱导胡须垫局部疼痛以及后爪广泛性疼痛。与sham脑脊液相比，移植CCI-ION脑脊液导致受体大鼠胡须垫疼痛和后爪疼痛。在检测的细胞因子中，CCI-ION脑脊液中白细胞介素-6（IL-6）和瘦素升高，而白细胞介素-13（IL-13）显著降低。此外，脑脊液IL-6浓度与神经损伤程度相关，并门控广泛性疼痛的发生。CCI-ION模型中远端节段的星形胶质细胞和小胶质细胞均增加，而抑制远端节段的星形胶质细胞（而非小胶质细胞）可显著缓解广泛性疼痛。机制上，远端节段的星形胶质细胞信号转导与转录激活因子3（STAT3）被脑脊液IL-6激活，抑制该信号可显著缓解CCI-ION的广泛性疼痛。结论：CCI-ION模型中脑脊液IL-6被诱导，通过激活远端节段星形胶质细胞STAT3信号触发广泛性疼痛。靶向IL-6/STAT3信号的治疗可能成为神经病理条件下广泛性疼痛症状的有前景的策略。