SLC7A2表达升高与亨廷顿病中异常神经炎症反应和亚硝化应激相关

我们先前发现，在正常亨廷顿蛋白被删除时，溶质载体家族7成员2（SLC7A2）是最显著上调的基因之一。SLC7A2对l-精氨酸具有高亲和力。精氨酸与炎症反应有关，且SLC7A2是巨噬细胞固有免疫和适应性免疫的重要调节因子。尽管在亨廷顿病（HD）的动物模型和患者中已明确证实神经炎症的存在，但神经炎症是否积极参与HD发病机制仍是正在进行的研究和争论的话题。在此，我们研究了SLC7A2在HD细胞中介导神经炎症应激反应的作用。我们进行了RNA测序（RNA-seq）、定量RT-PCR以及对公开的人类患者RNA-seq数据集的数据挖掘，以评估不同HD细胞模型和患者中SLC7A2 mRNA的水平。随后对细胞系和原代小鼠星形胶质细胞进行了生化研究，以探究神经炎症反应中的精氨酸代谢和亚硝化应激。使用CRISPR–Cas9系统在STHdhQ7和Q111细胞中敲除SLC7A2，以研究其在介导神经炎症反应中的作用。使用活细胞成像测量线粒体动力学。最后，使用Enroll-HD周期性人类患者数据集进行了探索性研究，以分析精氨酸补充剂对HD进展的影响。我们发现SLC7A2在HD细胞模型和患者中选择性上调。HD细胞对神经炎症挑战表现出过度反应，表现为异常高的iNOS诱导和NO产生，导致蛋白质亚硝化增加。去除细胞外精氨酸或敲除SLC7A2可阻断STHdhQ111细胞中iNOS的诱导和NO的产生。我们进一步检查了蛋白质亚硝化对已知蛋白质靶标DRP-1的功能影响，发现受到挑战的STHdhQ111细胞中线粒体碎片化更多。最后，对Enroll-HD数据集的分析表明，服用精氨酸补充剂的HD患者比其他患者进展更快。我们的数据提示了一条新通路，该通路通过SLC7A2上调将精氨酸摄取与亚硝化应激联系起来，参与HD的发病和进展。这进一步暗示精氨酸补充剂可能对HD患者构成更大风险。