靶向氧化磷酸化以提高肾细胞癌免疫联合治疗的疗效

背景 免疫检查点抑制剂（ICIs）是转移性肾细胞癌（RCC）的标准治疗方法；然而，大多数患者对ICIs产生原发性或获得性耐药。氧化磷酸化（OXPHOS）作为纠正ICI耐药的潜在靶点鲜有探索。 方法 我们系统分析了CheckMate、JAVELIN Renal 101和NCT01358721临床试验的RNA测序和临床数据，以及同济医院25例患者的临床病理数据，以研究OXPHOS与ICI耐药之间的关系。构建了Ndufb8敲低的Renca细胞系，以确定OXPHOS对RCC免疫治疗在体内的影响。 结果 对CheckMate系列数据的分析显示，高OXPHOS水平是RCC患者ICI治疗的危险因素，但受von Hippel-Lindau蛋白（VHL）和缺氧诱导因子-1α状态的影响。这一结果与我们研究所临床病理特征与预后观察之间的相关性一致。敲低Renca细胞系中线粒体复合物I亚基Ndufb8对体外细胞生长和迁移没有影响，但减慢了体内肿瘤生长。在接受抗程序性死亡配体1（PD-L1）治疗的BALB/c小鼠中，shNdufb8 Renca肿瘤比shControl Renca肿瘤生长更慢，且相应小鼠存活时间更长。流式细胞术显示，shNdufb8 Renca肿瘤中的CD8+ T细胞暴露于较低程度的缺氧，表达较少的程序性死亡-1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白结构域和黏蛋白结构域3（TIM-3），在刺激后分泌更多的干扰素-γ。免疫荧光证明shNdufb8 Renca肿瘤中CD8+ T细胞比例更高，且这些细胞在缺氧区域的比例较低。 结论 OXPHOS是RCC免疫治疗反应的可靠预测因子，并且在转移性病变中更为显著。RCC细胞通过氧化代谢产生缺氧的肿瘤微环境并抑制T细胞功能，从而导致免疫治疗耐药。 关键词：肾细胞癌，免疫治疗，代谢网络和通路