衰老相关的ALKBH5-m6A修饰通过富含AT相互作用结构域2加重阿霉素诱导的心肌细胞凋亡

背景 化疗引起的心血管疾病在老年癌症幸存者中日益受到关注，但其潜在机制仍知之甚少。我们研究了ALKBH5（AlkB同源物5）——一种主要的N6-甲基腺苷（m6A）去甲基化酶——及其在衰老相关的阿霉素诱导的心脏毒性中参与m6A甲基化介导的靶标调控的作用。 方法与结果 为了验证阿霉素诱导的心脏毒性与衰老之间的关系，我们建立了年轻和年老雄性小鼠模型。通过腺相关病毒9（体内）、慢病毒和siRNA（体外）调节ALKBH5表达，以检测其对心肌细胞m6A修饰、阿霉素诱导的心脏功能障碍和重构的影响。我们进行了mRNA测序、甲基化RNA免疫沉淀测序和分子实验，以阐明ALKBH5-m6A修饰在阿霉素诱导的心脏毒性中的机制。我们的数据显示，阿霉素诱导的心脏功能障碍、重构和损伤呈年龄依赖性增加。ALKBH5在衰老小鼠心脏中的表达升高，导致整体m6A修饰水平降低。通过mRNA测序和甲基化RNA免疫沉淀测序分析，我们确定了ARID2（富含AT相互作用结构域2）是心肌细胞中ALKBH5-m6A调节的下游效应因子。进一步研究表明，ARID2调节DNA损伤反应并增强阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。 结论 我们的发现揭示了ALKBH5-m6A修饰在调节雄性小鼠阿霉素诱导的心脏功能障碍、重构和心肌细胞凋亡中的作用。这些结果强调了ALKBH5靶向治疗在老年癌症患者中的临床潜力。