脑组织的转录组分析确定了CCAAT增强子结合蛋白β在HIV相关神经认知障碍中的作用

背景：在联合抗逆转录病毒治疗（ART）时代，尽管病毒载量（VL）和总体疾病严重程度有所降低，但HIV相关神经认知障碍（HAND）仍然存在。ART时代HAND的潜在机制尚不完全清楚，但可能是多因素的，涉及炎症、自噬、神经发生和线粒体功能等常见通路的改变。新开发的组学方法有望确定ART时代HIV神经发病机制。方法：在本研究中，使用33份死后额叶皮层（FC）组织，通过神经病理学、分子和生化分析来确定多产转录因子（TF）CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）β在HIV+认知正常和HAND病例脑组织中的细胞定位并验证其表达水平。对FC组织进行了RNA测序（seq）和转录组分析，包括来自经过神经认知评估的、特征明确的HIV感染者的24份标本。使用脑细胞体外模型研究C/EBPβ在介导基因表达中的作用。结果：与认知正常（CN）病例相比，在诊断为轻微神经认知障碍（MND）的病例中观察到最显著的TF失调信号。特别令人感兴趣的是，由于其在炎症、自噬和神经发生中的作用，C/EBPβ在MND与CN大脑中显著上调。在HAND大脑中，C/EBPβ在蛋白质水平上增加。与CN相比，HAND大脑中神经元的C/EBPβ水平显著降低，而星形胶质细胞中的C/EBPβ水平升高。用表达C/EBPβ的质粒转染人星形胶质细胞可诱导HAND大脑转录组分析中鉴定的多个靶标的表达，包括发动蛋白-1样蛋白（DNM1L）和白细胞介素-1受体相关激酶1。重组HIV-Tat分别降低和增加了神经元和星形胶质细胞中的C/EBPβ水平。结论：这些发现首次对HIV+脑组织进行了基于RNAseq的转录组分析，为HAND中神经炎症、神经发生、线粒体功能和自噬的改变提供了进一步的证据。有趣的是，这些研究证实了CEBPβ在调节星形胶质细胞中的炎症、代谢和自噬中的作用。旨在调节星形胶质细胞转录或其下游通路的治疗策略可能为有HAND和其他神经系统疾病风险的HIV+患者提供缓解。