靶向FLT3-TAZ信号通路以抑制慢性粒细胞白血病急变期的耐药性

背景：尽管BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展使慢性髓系白血病（CML）成为一种可控制的疾病，但在急变期（BP）进展过程中获得性耐药仍然是一个关键挑战。本研究将FLT3——急性髓系白血病（AML）中最常见的突变驱动基因之一——重新定位为BP-CML的预后标志物和治疗靶点。方法：我们构建了表达FLT3的BCR::ABL1 TKI耐药CML细胞系，并纳入分期特异性CML患者队列，获取非配对及配对连续样本，以验证FLT3信号在BP-CML患者中的作用。通过动物和患者研究中的多组学方法，我们系统阐述了FLT3作为BP-CML可行靶点的临床可行性，具体包括：（1）阐明FLT3驱动耐药的分子机制，（2）建立FLT3蛋白表达与定位的诊断方法，（3）揭示FLT3信号与CML预后的关联，（4）提出针对FLT3阳性CML患者的治疗策略。结果：我们重新定位了FLT3在BP-CML获得性耐药中的关键作用，并由此新定义了FLT3阳性BP-CML亚型。机制研究表明，CML细胞中FLT3的表达激活了FLT3-JAK-STAT3-TAZ-TEAD-CD36信号通路，该通路赋予细胞对多种BCR::ABL1 TKIs的广谱耐药性，且不依赖于BCR::ABL1的复发性突变。值得注意的是，FLT3阳性BP-CML患者的预后显著劣于FLT3阴性患者。重要的是，我们证实FLT3抑制剂的再利用（联合BCR::ABL1靶向治疗）或ponatinib单药治疗，能够在患者来源的FLT3阳性BCR::ABL1细胞和小鼠异种移植模型中克服耐药并促进BP-CML细胞死亡。结论：本研究通过FLT3-JAK-STAT3-TAZ-TEAD-CD36信号通路将FLT3重新定位为CML进展的关键决定因子，该通路不仅促进TKI耐药，还能预测BP-CML患者的不良预后。我们的发现为利用不同类型恶性肿瘤之间未被揭示的关联开辟了新的治疗途径。