RGS5通过TNF信号增强星形胶质细胞活化并促进神经炎症

星形胶质细胞在包括帕金森病（PD）在内的多种神经退行性疾病中导致慢性神经炎症，帕金森病是最常见的运动障碍。然而，星形胶质细胞在神经炎症中的确切作用仍不完全清楚。在此，我们表明G蛋白信号调节因子5（RGS5）通过增强星形胶质细胞肿瘤坏死因子受体（TNFR）信号促进神经退行性过程。我们发现，在PD动物模型中，选择性消融星形胶质细胞中的Rgs5导致细胞因子产生受到抑制，从而减轻神经炎症反应并促进神经元存活，而Rgs5过表达则产生相反的效果。机制上，RGS5通过与受体TNFR2结合，将星形胶质细胞从神经保护性转变为促炎性。RGS5还通过与受体TNFR1相互作用增强TNFR信号介导的促炎反应。此外，通过RGS5 aa 1–108或小分子化合物feshurin和butein阻断RGS5/TNFR相互作用，抑制了星形胶质细胞细胞因子的产生。我们发现，星形胶质细胞RGS5的转录受转录因子早期B细胞因子1的控制，其表达受到RGS5调节的TNF信号的相互影响。因此，我们的研究表明，超越其在G蛋白偶联受体信号中的传统作用，星形胶质细胞RGS5是TNF信号回路的关键调节因子，从而激活星形胶质细胞，进而导致慢性神经炎症。阻断星形胶质细胞RGS5/TNFR相互作用是神经炎症相关神经退行性疾病的潜在治疗策略。