结直肠癌转移过程中的渐进性可塑性

随着癌症进展，肿瘤侵袭性增强——转移性肿瘤对一线治疗的反应不如原发肿瘤，它们对后续治疗产生耐药并最终导致死亡。同一患者的原发和转移肿瘤之间突变在很大程度上保守，表明非遗传表型可塑性在癌症进展和治疗耐药中起主要作用。然而，我们缺乏对转移细胞状态及其转换机制的了解。在此，我们利用同一患者的正常结肠、原发和转移性结直肠癌生物样本三联队列，发现尽管原发肿瘤主要采取LGR5+肠道干细胞样状态，但转移灶表现出渐进性可塑性。癌细胞失去肠道细胞身份并重编程为高度保守的胎儿祖细胞状态，然后经历非经典分化进入不同的鳞状和神经内分泌样状态，这一过程在转移和化疗中加剧，并与患者生存期差相关。使用匹配的患者来源类器官，我们证明转移细胞对微环境线索表现出比其肠道谱系受限的原发肿瘤对应物更大的细胞自主多谱系分化潜能。我们确定PROX1是胎儿祖细胞状态中非肠道谱系的抑制因子，并表明PROX1下调许可非经典重编程。