与非编码变异相关的代谢性肥胖正常体重影响皮下脂肪细胞的肌动蛋白重塑

近期大规模基因组关联研究发现，2型糖尿病风险增加与肥胖相关性状风险降低之间存在遗传关联的证据，这与代谢性肥胖正常体重（MONW）关联特征相似。然而，驱动此类MONW关联的靶基因及细胞机制仍有待阐明。本研究系统性地探讨了皮下脂肪细胞中评分最高的MONW风险位点之一——2q24.3风险位点的细胞调控程序。我们鉴定出一个因果遗传变异rs6712203，这是COBLL1基因内含子区的一个单核苷酸多态性，该变异改变了保守的POU结构域第二类转录因子2的结合基序，并通过调节皮下脂肪细胞中该位点的增强子活性导致COBLL1基因表达差异。随后，我们明确了受2q24.3 MONW风险位点及效应基因COBLL1遗传调控的细胞程序特征：在分化的皮下脂肪细胞中，肌动蛋白细胞骨架重塑受损，导致这些细胞无法有效积累脂质并发育为代谢活跃、胰岛素敏感的脂肪细胞。最后，我们在小鼠模型中发现，效应基因Cobll1的扰动会产生与MONW关联特征相符的个体表型，包括皮下脂肪量和体重下降，以及葡萄糖耐受性受损。综上所述，本研究从机制层面揭示了胰岛素抵抗遗传风险与低脂肪量之间的关联，为未来在其他疾病中建立基因组关联与细胞程序间的因果关系提供了潜在治疗假证和研究框架。