WWP2下调通过调节DDX3X的泛素化和降解加重2型糖尿病诱导的血管内皮损伤

背景：由2型糖尿病（T2DM）引起的内皮损伤被认为是糖尿病血管并发症（DVCs）病理生理学的主要因素。然而，T2DM诱导的内皮损伤的分子机制在很大程度上仍然未知。在这里，我们发现内皮WW结构域E3泛素蛋白连接酶2（WWP2）通过调节DEAD-box解旋酶3 X连锁（DDX3X）的泛素化和降解，作为T2DM诱导的血管内皮损伤的新型调节因子。方法：使用单细胞转录组分析评估T2DM患者和健康对照者血管内皮细胞中WWP2的表达。使用内皮特异性Wwp2敲除小鼠研究WWP2对T2DM诱导的血管内皮损伤的影响。进行体外功能丧失和获得研究以评估WWP2对人脐静脉内皮细胞增殖和凋亡的功能。通过质谱、免疫共沉淀测定和免疫荧光测定验证WWP2的底物蛋白。通过脉冲追踪测定和泛素化测定研究WWP2对底物蛋白调节的机制。结果：在T2DM期间，WWP2在血管内皮细胞中的表达显著下调。小鼠内皮特异性Wwp2敲除显著加重了T2DM诱导的血管内皮损伤和内皮损伤后的血管重塑。我们的体外实验表明，WWP2通过促进细胞增殖和抑制EC凋亡来保护内皮损伤。机制上，我们发现WWP2在高糖和棕榈酸（HG/PA）诱导的EC中由于c-Jun N末端激酶（JNK）激活而下调，并揭示WWP2通过催化DDX3X的K63连接的多聚泛素化并将其靶向蛋白酶体降解来抑制HG/PA诱导的内皮损伤。结论：我们的研究揭示了内皮WWP2的关键作用以及JNK-WWP2-DDX3X调节轴在T2DM诱导的血管内皮损伤中的基本重要性，表明WWP2可能作为DVCs的新治疗靶点。