发育中人脑皮层胶质细胞类型的3D表观基因组

人脑皮层复杂且异质，在发育过程中经历广泛扩张。我们此前对神经发生（包括放射状胶质细胞（RG）、中间祖细胞、兴奋性神经元和中间神经元）的研究表明，染色质环化是谱系特异性基因转录调控的基础，揭示了非编码遗传变异如何通过细胞类型特异性基因调控导致神经精神疾病。RG通过神经发生和胶质发生对产生细胞多样性具有关键作用，可进一步分为心室RG（vRG）和外层RG（oRG）。鉴于它们在皮层发育中的重要性，我们对中孕期人新皮层的四个主要胶质细胞群体（包括vRG、oRG、少突胶质前体细胞和小胶质细胞）进行了全面的三维（3D）表观基因组分析。通过整合基因表达、染色质可及性、DNA甲基化和3D染色质相互作用，我们鉴定了细胞类型特异性候选顺式调控元件（cCREs），并利用转基因小鼠胚胎验证了它们的调控功能。利用机器学习，我们在胶质细胞cCREs中优先排序了112个精神分裂症风险变异，并进一步在体内证实了rs4449074风险等位基因对预测的vRG增强子破坏。最后，与其他cCREs相比，oRG cCREs富集人类加速区域，并且一部分人类加速区域与其黑猩猩直系同源序列相比表现出活性差异，这些区域与参与神经元发育的基因相互作用。我们的发现增进了对皮层发生过程中人类特异性基因调控的理解。