Fus缺失的少突胶质细胞减少AppNL-G-F小鼠的神经元损伤并减缓阿尔茨海默病进展

阿尔茨海默病（AD）是一种年龄依赖性神经退行性疾病，是老年人群中最常见的痴呆类型，发病率随人口老龄化以惊人速度上升。该病的标志包括淀粉样斑块积累、小胶质细胞和星形胶质细胞激活以及突触前结构丢失，导致认知衰退。近年来，少突胶质细胞（OL）和髓鞘异常已成为AD发病机制的重要贡献因素。在正常脑稳态条件下，OL通过髓鞘-轴突相互作用以及提供神经营养和代谢支持来维持神经元健康。在AD神经退行性变中，增强OL功能如何支持神经元健康仍有待充分表征，这代表了一个知识空白和一个错失的治疗机会。本研究旨在探讨髓鞘和OL如何改善与AD相关的神经元缺陷。我们通过将AppNL-G-F小鼠（一种成熟的AD模型，在小鼠App基因中携带三个人类AD突变）与FusOLcKO（其OL中Fus缺失，产生更厚的髓鞘并伴有更高的胆固醇生物合成）杂交，生成了一种新的小鼠模型（AD/cKO）。我们通过标准化认知测试评估了空间记忆功能。我们评估了海马和皮层中小胶质细胞密度和状态、星形胶质细胞激活和毒性表型、髓鞘密度、胆固醇含量、淀粉样斑块负荷、突触前结构以及神经元缺氧和氧化损伤。我们通过单细胞转录组学研究表征了AD/cKO海马OL与AD相比的转录组。与AD小鼠相比，老年AD/cKO小鼠的空间工作记忆完全保留。这一结果与神经元氧化损伤减少、淀粉样斑块微环境中突触前结构保留以及海马和皮层中斑块微环境小胶质细胞状态的转变相关。相比之下，淀粉样斑块负荷和小胶质细胞密度在海马中减少，但在皮层中未减少，从而将神经元和小胶质细胞效应与淀粉样斑块负荷解偶联。Fus依赖性髓鞘增加在海马和皮层中均存在。AD/cKO海马OL的单细胞转录组学揭示能量代谢和抗氧化基因上调，提示OL增强的能量代谢在介导AD病理中神经元保护和影响小胶质细胞状态方面发挥作用。这项工作为少突胶质细胞如何在AD中保护神经元、与其他胶质细胞相互作用提供了新见解，并指出了旨在减缓AD进展的疾病干预的潜在靶点。