血脑屏障完整时小胶质细胞激活通过IL-6和IL-18介导海马神经发生破坏，导致早期弥漫性神经精神狼疮

引言：在伴有中枢神经系统受累的系统性红斑狼疮（NPSLE）患者的脑脊液中可检测到炎症介质，但导致神经精神疾病的潜在细胞与分子机制仍不明确。 方法：我们对NZB/W-F1狼疮易感小鼠进行了全面的表型分析，包括抑郁、焦虑和认知测试。在肾病前期（3月龄）和肾病期（6月龄）狼疮小鼠及匹配对照品系的海马组织中，应用免疫荧光、流式细胞术、RNA测序、qPCR、细胞因子定量及血脑屏障（BBB）通透性检测。将健康成年海马神经干细胞（hiNSCs）离体暴露于外源性炎症细胞因子，以评估其对增殖和凋亡的影响。 结果：在肾病前期阶段，BBB保持完整，但小鼠表现出海马相关的行为缺陷，再现了人类弥漫性神经精神疾病的特征。这一表型源于海马神经发生受损，表现为hiNSCs增殖增加、分化减少、凋亡增多，同时伴随小胶质细胞活化以及促炎细胞因子和趋化因子分泌增加。其中，IL-6和IL-18可直接诱导成年hiNSCs离体凋亡。在肾病期阶段，BBB遭到破坏，使得外周血免疫成分（特别是B细胞）易于渗入海马，进一步加剧炎症反应，导致局部IL-6、IL-12、IL-18和IL-23水平升高。值得注意的是，干扰素基因特征仅在肾病期被观察到。 结论：完整的BBB伴随小胶质细胞活化，破坏海马内新生神经元形成，是NPSLE的早期事件。BBB紊乱和干扰素特征在疾病后期更为明显。