肠道微生物来源的谷氨酰胺通过巨噬细胞代谢重编程减轻肝脏缺血/再灌注损伤

背景与目的：许多研究揭示了肠道微生物及其代谢物在肝脏疾病进展中的关键作用。然而，它们对肝脏缺血/再灌注（I/R）损伤影响的机制仍 largely 未知。在此，我们研究了肠道微生物及其代谢物在肝脏 I/R 损伤中的功能。方法：C57BL/6 小鼠用抗生素混合物预处理。然后，我们使用多组学检测方法，包括 16s rRNA 测序、超高效液相色谱-串联质谱（UPLC–MS/MS），探索粪便和门静脉血中肠道微生物和代谢物的变化，以揭示它们在肝脏 I/R 损伤中的保护机制。结果：我们发现抗生素预处理（ABX）能显著降低 I/R 诱导的肝损伤严重程度，且这种效应可通过粪菌移植（FMT）转移至无菌小鼠，表明肠道微生物耗竭具有保护作用。在 I/R 期间，ABX 小鼠中肠道微生物来源的谷氨酰胺下游产物——血清 α-酮戊二酸（αKG）生成率和谷氨酸减少率更为显著。然后，我们证明 αKG 能通过氧化磷酸化促进替代性（M2）巨噬细胞活化，而寡霉素 A 能抑制 M2 巨噬细胞极化并逆转这种保护效应。结论：这些发现表明，肠道微生物及其代谢物通过调节巨噬细胞代谢重编程在肝脏 I/R 损伤中发挥关键作用。针对巨噬细胞代谢的潜在疗法，包括抗生素疗法和新型免疫代谢调节剂，可用于治疗肝脏 I/R 损伤。