靶向Notch1-YAP回路重编程巨噬细胞极化并减轻小鼠急性肝损伤

背景与目标：肝脏免疫系统紊乱在急性肝损伤的发病机制中起关键作用。目前尚不完全清楚抑制肝脏巨噬细胞过度激活的内在信号机制。Notch和Hippo-YAP信号通路已被认为与免疫稳态有关。在本研究中，我们探讨了Notch1/YAP通路在急性肝损伤中的交互细胞信号网络。方法：将髓系特异性Notch1敲除（Notch1M-KO）小鼠和floxed Notch1（Notch1FL/FL）小鼠暴露于脂多糖/D-半乳糖胺毒性。部分小鼠通过尾静脉注射转染了表达YAP的慢病毒的骨髓源性巨噬细胞。部分小鼠使用体内甘露糖介导的递送系统注射YAP siRNA。结果：我们发现肝脏巨噬细胞中激活的Notch1和YAP信号与脂多糖/D-半乳糖胺诱导的急性肝损伤密切相关。在Notch1M-KO小鼠中，巨噬细胞/中性粒细胞浸润、促炎介质和肝细胞凋亡显著改善。重要的是，髓系Notch1缺陷抑制了YAP信号并促进了损伤肝脏中的M2巨噬细胞极化。此外，在Notch1M-KO肝脏中过表达YAP加重了肝损伤，并将巨噬细胞极化转向M1表型。机制上，巨噬细胞Notch1信号可转录激活YAP基因表达。反之，YAP转录上调Notch配体Jagged1基因表达，并且是Notch1介导的巨噬细胞极化所必需的。最后，双重抑制巨噬细胞中的Notch1和YAP进一步促进M2极化并减轻肝损伤。结论：我们的发现揭示了Notch1-YAP回路控制急性肝损伤中巨噬细胞极化的新分子见解，提示靶向巨噬细胞Notch1-YAP回路可能成为治疗肝脏炎症相关疾病的有效策略。