带有血脑屏障转运载体的TREM2激活抗体增强阿尔茨海默病模型中的小胶质细胞代谢

TREM2功能缺失变异与阿尔茨海默病（AD）风险增加相关，提示激活这种先天免疫受体可能是一种有用的治疗策略。本文描述了一种高亲和力人TREM2激活抗体，其工程化改造了单价转铁蛋白受体（TfR）结合位点，称为抗体转运载体（ATV），以促进血脑屏障跨细胞转运。在小鼠外周给药后，ATV:TREM2与标准抗TREM2抗体相比，显示出改善的脑生物分布和增强的信号传导。在人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞中，ATV:TREM2诱导增殖并改善线粒体代谢。单细胞RNA测序和形态学分析显示，ATV:TREM2将小胶质细胞转变为代谢响应状态，这些状态与淀粉样蛋白病理诱导的状态不同。在AD小鼠模型中，ATV:TREM2增强了脑小胶质细胞活性和葡萄糖代谢。因此，ATV:TREM2代表了一种有前景的方法，以改善小胶质细胞功能并治疗AD患者中发现的脑代谢减退。