Rbl2（视网膜母细胞瘤样蛋白2）缺失加重心肌缺血/再灌注损伤

背景：成年心肌细胞的有丝分裂后状态由细胞周期抑制因子Rbl2（视网膜母细胞瘤样蛋白2）维持，与对凋亡的显著抵抗相关。然而，Rbl2是否调节心肌细胞凋亡仍未知。方法与结果：我们在此表明，Rbl2缺失增加了急性心肌缺血/再灌注损伤后的心肌细胞凋亡，导致长期心脏功能下降和心室重塑加剧。机制上，缺血/再灌注诱导促凋亡蛋白BCL2相互作用蛋白3（Bnip3）表达，Rbl2缺失增强了这一效应。由于Bnip3启动子包含腺病毒早期区域2结合因子（E2F）结合位点，我们进一步表明Rbl2缺失上调转录激活因子E2F1但下调转录抑制因子E2F4。在培养的心肌细胞中，H2O2处理显著增加E2F1和Bnip3水平，导致线粒体去极化和凋亡。Rbl2缺失显著增强了H2O2诱导的线粒体损伤和体外凋亡。结论：Rbl2缺乏增强E2F1介导的Bnip3表达，导致心肌细胞凋亡和缺血/再灌注损伤加重。我们的结果揭示了Rbl2在心肌细胞中的新型抗凋亡作用，提示细胞周期机制可能直接调节有丝分裂后心肌细胞的凋亡。这些发现可能被用于开发限制急性心肌梗死治疗中缺血/再灌注损伤的新策略。