疾病相关遗传变异可在组织特异性蛋白亚型中引起错义效应

遗传变异可导致蛋白质编码突变并引发疾病。变异通常基于基因的参考转录本进行解读。然而，大多数人类多外显子基因存在可变剪接亚型。我们发现，与可变亚型外显子进化约束降低相一致，其携带的人群变异多于参考亚型外显子，且这些变异更可能引起非同义突变。定位于可变转录本的常见和罕见疾病相关变异可导致相应蛋白亚型中预测结构破坏的氨基酸替换。疾病相关变异所定位的可变转录本表现出高度组织特异性，许多在参考人类基因组中未注释，仅通过长读长RNA测序揭示。作为示例，我们报道了炎症小体调节因子DPP9的一个未注释可变转录本，它特异表达于肺上皮，携带一个与重症COVID-19和肺纤维化相关的常见遗传变异。通过靶向捕获全长转录本的深度RNA测序，我们确认了该未注释DPP9亚型的表达。该DPP9亚型变异在可变第一外显子中引起p.Leu8Pro错义突变，预测会破坏编码的α螺旋，并且我们显示该变异改变了DPP9酶活性。我们的发现强调了在变异解读中考虑可变亚型、其组织特异性表达和全长转录本的重要性，对于揭示常见和罕见疾病中被低估的机制具有重要意义。