SHOC2-KRAS-PP1C复合物的结构揭示RAS亚型特异性决定因素及RAS抑制剂靶向复合物组装的启示

RAF激活对MAPK信号传导至关重要，由RAS结合以及SHOC2–RAS–PP1C复合物对保守磷酸丝氨酸的去磷酸化所介导。MRAS形成高亲和力的SHOC2–MRAS–PP1C（SMP）复合物，而经典RAS亚型（KRAS、HRAS、NRAS）形成类似但亲和力较低的组装体。然而，由致癌KRAS、HRAS或NRAS驱动的癌症仍然强烈依赖SHOC2，提示这些较弱的复合物参与肿瘤发生。为阐明经典RAS蛋白如何形成低亲和力三元复合物，本文描述了由Noonan综合征突变稳定的SHOC2–KRAS–PP1C（SKP）复合物的冷冻电镜结构。SKP结构与SMP复合物相似，但由于KRAS缺乏MRAS特有的增强复合物稳定性的结构特征，形成的接触更少且埋藏表面积更小。RAS抑制剂MRTX1133和RMC-6236改变Switch-I/II构象，从而比破坏已形成的复合物更有效地阻断SKP组装。这些RAS抑制剂不影响SMP形成，因为它们不结合MRAS。由于MRAS在KRAS抑制耐药中上调，我们表征了一种能够结合MRTX1133的MRAS突变体。该MRAS突变体可形成SMP复合物，但MRTX1133阻断其组装，证明双重靶向SKP和SMP的可行性。总体而言，我们的发现定义了SHOC2–RAS–PP1C复合物形成的亚型特异性差异，并支持一种预防SKP和SMP组装的策略，以克服RAS驱动癌症中的耐药性。