Snhg18通过调控Yap亚细胞定位维持骨稳态

骨质疏松治疗通常只能减缓骨丢失，很少能恢复已丢失的骨量。Yes相关蛋白（Yap）的核转位对骨髓基质细胞（BMSCs）的成骨分化至关重要，但在骨质疏松条件下受多种因素破坏。长链非编码RNA（lncRNAs）在多种疾病中调控BMSCs分化和Yap定位，并表现出组织与细胞特异性效应。然而，它们在骨质疏松时BMSCs中异常Yap信号中的作用仍不清楚。在此，我们鉴定small nucleolar RNA host gene 18（lnc-Snhg18）——一个在骨内leptin receptor阳性（LepR⁺）细胞成骨谱系中富集且功能保守的lncRNA——是促进成骨的关键调控因子。机制上，lnc-Snhg18直接结合Caveolin-1（Cav1）和14-3-3 eta蛋白（Ywhah），促进Cav1–Ywhah复合物形成，从而破坏Ywhah–Yap相互作用并使Yap得以核转位。在LepR⁺细胞中敲除lnc-Snhg18会加速骨丢失并将Yap滞留于细胞质，而递送lnc-Snhg18可恢复骨质疏松模型中的骨量和Yap信号。这些发现表明lnc-Snhg18是骨质疏松及相关疾病的有前景的治疗靶点。