补体C3a和C3a受体激活介导原发性膜性肾病中足细胞损伤的机制研究

背景：补体系统在原发性膜性肾病（MN）中被高度激活。识别损伤足细胞的补体成分具有重要的治疗意义。本研究探讨了C3a及其受体（C3aR）在MN发病机制中的作用。方法：检测MN患者肾脏中C3aR的表达和循环中C3a的水平。在人足细胞暴露于MN血浆（加或不加C3aR阻断剂SB290157、JR14a）后评估损伤情况。在Heymann肾炎大鼠中，于第0天或蛋白尿出现后给予C3aR拮抗剂。评估临床和病理参数、特异性IgG和补体激活以及足细胞损伤。结果：在肾小球中，C3aR染色与podocin良好重合。C3aR的过表达与蛋白尿、血清肌酐和治疗无反应呈正相关。暴露于MN血浆的人足细胞显示PLA2R、C3aR和Wnt3/β-catenin表达增加，synaptopodin和迁移功能降低，Bcl-2下调，细胞活力下降。C3aR拮抗剂可阻断这些效应。在Heymann肾炎大鼠中，C3aR阻断减轻了蛋白尿、电子致密物沉积、足突宽度和肾小球基底膜增厚。血浆C3a水平升高和C3aR过表达也得到缓解。特异性IgG而非总IgG水平降低，肾小球中大鼠IgG沉积减少，随后C1q、因子B和C5b-9减少。结论：C3a过敏毒素是MN中补体介导足细胞损伤的关键效应分子。C3aR拮抗剂可能是该疾病的潜在可行治疗方法。