circEXOC6B通过与mTORC1激活因子RRAGB相互作用，通过拮抗HIF1A-RRAGB-mTORC1正反馈环路抑制结直肠癌进展

背景：近年来，越来越多的研究表明环状RNA在调控肿瘤发展和化疗耐药中起关键作用。通过分析两个高通量RNA测序数据集，我们前期发现circEXOC6B在结肠癌中表达下调，但其在结直肠癌中的作用及机制尚不明确。方法：采用实时定量PCR检测circEXOC6B在结直肠癌组织中的表达水平。通过体内外功能实验验证circEXOC6B对结直肠癌进展的抑制作用。运用RNA pull-down、质谱分析、RNA结合蛋白免疫沉淀、共免疫沉淀、荧光原位杂交及免疫荧光等技术探究circEXOC6B影响结直肠癌生长和5-氟尿嘧啶诱导凋亡的可能机制。通过染色质免疫沉淀、双荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹和免疫组化等方法研究HIF1A调控RRAGB转录的机制。结果：circEXOC6B在结直肠癌组织中表达下调，其低表达与患者不良预后相关。功能实验表明circEXOC6B能在体内外抑制结直肠癌细胞生长并增强5-氟尿嘧啶诱导的细胞凋亡。机制上，circEXOC6B通过与RRAGB结合抑制其异二聚体形成，进而抑制mTORC1通路和HIF1A水平。同时，HIF1A通过结合RRAGB启动子区域上调其转录。这些结果共同揭示了HIF1A-RRAGB-mTORC1正反馈环路驱动结直肠癌进展，而circEXOC6B可中断该环路。结论：circEXOC6B通过拮抗HIF1A-RRAGB-mTORC1正反馈环路抑制结直肠癌进展，并增强癌细胞对5-氟尿嘧啶的化疗敏感性。circEXOC6B可能成为结直肠癌治疗的潜在靶点。