circEXOC6B与mTORC1激活因子RRAGB相互作用，通过拮抗HIF1A-RRAGB-mTORC1正反馈环路抑制结直肠癌的进展

背景 近年来，越来越多的研究表明，环状RNA在调控肿瘤发展和化疗耐药中起着关键作用。利用两个高通量RNA测序数据集，我们先前发现circEXOC6B在结肠癌中表达下调。然而，其在结直肠癌中的作用和机制仍不清楚。 方法 采用实时定量PCR检测circEXOC6B在结直肠癌组织中的表达。进行体内和体外功能实验以确定circEXOC6B在结直肠癌进展中的抑制功能。应用RNA pull-down、质谱、RNA结合蛋白免疫沉淀、免疫共沉淀、荧光原位杂交和免疫荧光来研究circEXOC6B与结直肠癌生长及5-氟尿嘧啶诱导凋亡之间的可能机制。应用染色质免疫沉淀、双荧光素酶检测、蛋白质印迹和免疫组织化学来探索HIF1A调控RRAGB转录的机制。 结果 circEXOC6B在结直肠癌组织中表达下调，其低表达与患者不良预后相关。功能实验表明，circEXOC6B抑制结直肠癌细胞体内外的生长并增加5-氟尿嘧啶诱导的凋亡。机制上，circEXOC6B通过与RRAGB结合抑制其异源二聚体的形成，从而抑制mTORC1通路和HIF1A水平。此外，HIF1A通过与RRAGB启动子区域结合上调其转录。总之，结果表明HIF1A-RRAGB-mTORC1正反馈环路驱动结直肠癌进展，而circEXOC6B可中断该环路。 结论 circEXOC6B通过拮抗HIF1A-RRAGB-mTORC1正反馈环路抑制结直肠癌进展并增强结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的化学敏感性。circEXOC6B可能是结直肠癌治疗的潜在靶点。